PART.01

ONWARDS 3中国亚组分析：依柯胰岛素治疗中国T2DM患者兼具疗效和安全性

• 依柯胰岛素组较德谷胰岛素组HbA_1c改善更显著

图1.依柯胰岛素较德谷胰岛素HbA_1c改善更显著

• 依柯胰岛素组和德谷胰岛素组总体低血糖发生率均较低

图2.依柯胰岛素组和德谷胰岛素组低血糖发生率相似

• 依柯胰岛素组和德谷胰岛素组平均胰岛素周剂量相似

依柯胰岛素在T2DM患者中为何拥有如此优异的降糖疗效？我们从其药理学研究中一窥究竟。

PK/PD研究（白人）：满足一周一次给药，实现一周有效平稳降糖

既往的一项开放标签、单组的药代药效学（PK/PD）研究，纳入46例既往使用胰岛素治疗的T2DM患者[白人，年龄18-75岁，HbA_1c≤9.0%，体质指数18.0-38.0 kg/m²]，患者导入期接受德谷胰岛素治疗持续1-8周，当连续三天患者早餐前自我血糖监测（SMBG）平均值在4.4-7.0 mmol/L之间且德谷胰岛素的剂量保持不变时进入治疗期（导入期结束时患者个体化的最佳基础胰岛素日制剂剂量覆盖3组：≤0.35 U/kg/d、>0.35至≤0.5 U/kg/d和>0.5 U/kg/d）。治疗期患者接受每周一次依柯胰岛素持续治疗至少8周（依柯胰岛素的起始剂量是导入期确定的个体化最佳的基础胰岛素日剂量的7倍，后续剂量根据个体情况每周调整），从依柯胰岛素首次注射至末次注射后35天，采集血液样本，以评估总血清依柯胰岛素浓度（即白蛋白结合型和未结合型依柯胰岛素的总和）。并在治疗第6周-第8周的0~36h（第6周）、40~64h（第7周）和144~168h（第8周）进行葡萄糖钳夹试验，以评估依柯胰岛素的药理学特征^[7]。

结果显示，在PK上，依柯胰岛素在首次给药后的3～4周即可达到稳态。稳态下，依柯胰岛素的平均半衰期为155h，达到最大浓度的中位时间（t_max,ss）为15h。在PD上，稳态下依柯胰岛素的葡萄糖输注率曲线下面积在1周内的分布比例为每天12.0%~16.1%，降糖疗效的日间分布接近平均，能够满足1周的基础胰岛素需求^[7]。

种族和/或民族可能会影响药物的PK特征，因此评估不同种族/民族背景下新药的PK特征尤为重要。如前所述，依柯胰岛素在白人T2DM患者中显示出适合每周给药一次的PK特征。那么其在中国T2DM患者中的PK表现如何呢？

近期，解放军总医院李一君教授发表于Journal of diabetes investigation杂志的一项开放标签、单组研究，首次系统揭示了依柯胰岛素在中国T2DM患者的PK特征^[8]。该研究的研究设计与方法与上述白人T2DM患者中进行的研究^[7]基本相似，共纳入24名中国T2DM患者[年龄18-64岁，HbA_1c≤9.0%，体质指数18.0-38.0 kg/m²]，患者入组前接受基础胰岛素（至少0.2U/kg/d）+其他非胰岛素类降糖药物治疗，导入期患者接受德谷胰岛素治疗持续1-8周，当连续三天患者早餐前SMBG平均值在4.4-7.0 mmol/L之间，且德谷胰岛素的剂量保持不变时进入治疗期。导入期结束时德谷胰岛素的平均治疗剂量为0.12-0.31U/kg/d（较此前白人研究中的基础胰岛素日剂量更低）。治疗期的患者接受每周一次依柯胰岛素治疗持续6周。依柯胰岛素的每周剂量是患者导入期间德谷胰岛素剂量的7倍，剂量保持恒定且个体化，目标是使患者早餐前SMBG值达到4.4-7.0 mmol/L。从依柯胰岛素首次注射至末次注射后35天，采集血液样本，并分析总血清依柯胰岛素浓度（即白蛋白结合型和未结合型依柯胰岛素的总和）。结果证实，依柯胰岛素在首次给药后的3～4周即可达到稳态，稳态下依柯胰岛素能够满足1周的基础胰岛素需求，与上述在白人中进行的研究结果基本一致^[8]。

• 依柯胰岛素在首次给药后的3～4周即可达到稳态

在中国T2DM患者中，依柯胰岛素每周一次给药后，在第3-4周可达到血清浓度稳态（图3）^[8]。

• 依柯胰岛素稳态下可实现1周的基础胰岛素覆盖

另外，稳态下依柯胰岛素在中国T2DM患者中的平均半衰期为159h，T_max,ss为18h；与白人相当（平均半衰期：155h，T_max,ss：15h）^[7,8]，与既往依柯胰岛素1期临床试验中的数据（平均半衰期：196h，T_max,ss：16h）相比略有差异^[9]。这种差异可能源于检测手段的误差，且仍在合理范围之内。

• 对白蛋白的高亲和力：依柯胰岛素去掉人胰岛素B30位的苏氨酸，引入20碳的脂肪酸作为侧链，实现与白蛋白强效且可逆的结合^[9]。在循环中，依柯胰岛素与白蛋白结合形成“储库”（结合的依柯胰岛素无活性）。依柯胰岛素在稳态下的最大血清浓度（<500 nmol/L）远低于血清白蛋白浓度（600000 nmol/L），即使在依柯胰岛素浓度较高的情况下，与依柯胰岛素血清浓度相比，循环白蛋白池中也有>2000倍的结合位点剩余。因此，蛋白尿、内在因素或竞争性蛋白结合对依柯胰岛素与白蛋白结合的影响微乎其微，不太可能影响依柯胰岛素的降糖疗效^[9]。
  
• 对胰岛素受体的低亲和力：依柯胰岛素替换了天然人胰岛素的3处氨基酸：A14位酪氨酸替换为谷氨酸、B16位酪氨酸替换为组氨酸、B25位苯丙氨酸替换为组氨酸，从而降低了依柯胰岛素与胰岛素受体（IR）的亲和力，减少了胰岛素受体结合介导的清除（依柯胰岛素的清除主要是通过IR介导的内化作用），延长其半衰期。而依柯胰岛素的C20脂肪酸侧链与白蛋白高的亲和力进一步降低了可与IR结合的依柯胰岛素的数量，在1.5%人白蛋白（HSA）存在的条件下，依柯胰岛素IR结合亲和力进一步从5.5%下降至0.03%。体外研究证实，依柯胰岛素是一种人胰岛素（HI）完全激动剂，其表现出与HI相同的作用模式，可引起与HI相同的代谢效应^[9]。依柯胰岛素对IR的低亲和力并没有影响其降糖效力，只是较HI作用速度更慢、作用时间更长，确保了皮下一次性注射大剂量依柯胰岛素的安全性和疗效的持续性^[9]。

• 更好的稳定性：氨基酸的替换减少了依柯胰岛素的酶降解，赋予其很好的分子稳定性^[9]。

• 高溶解性：A14位和 B25位的氨基酸替换增加了依柯胰岛素的可溶性^[9]，使得依柯胰岛素制剂浓度700 U/mL（为甘精胰岛素 100 U/mL的 7 倍）成为可能，这确保了依柯胰岛素每周一次注射剂量的体积较低，与基础胰岛素每日一次注射剂量的体积相似^[9]。

通过以上分子设计和结构修饰，保证了稳态下当依柯胰岛素给药时间或剂量发生调整时，即时降糖效应变化最小，从而发挥稳定有效的降糖作用^[9]。

作为诺和诺德“中国同创”项目的首个落地成果，依柯胰岛素已经在中国、欧盟、瑞士、加拿大、澳大利亚、日本获批，其在中国广大医生和T2DM患者中的使用经验，将为全球T2DM治疗领域提供重要的参考和借鉴。