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临床进展 l 2025
2 型糖尿病中的胰岛素抵抗：进展
编/译 陈康
要点
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胰岛素抵抗与 β 细胞功能衰竭一样，是 2 型糖尿病的标志性特征。
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治疗胰岛素抵抗可预防、治疗和逆转 2 型糖尿病，但除了生活方式改变外，胰岛素增敏剂的临床应用几乎已停止。
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人们已从基因、分子、生化和综合生理层面，对胰岛素作用进行了极为细致的研究。
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现有信息应有助于开发针对 2 型糖尿病的改善病情疗法。
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胰岛素增敏的根本难题在于，它无法与体重增加以及脂质和脂蛋白生成增加分开。
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探讨通过选择性抑制 FOXO1 或激活 PPARγ 实现选择性胰岛素增敏的未来前景。
引言
胰岛素抵抗先于 2 型糖尿病（T2DM）的临床表现出现，并且在疾病发作后，由于胰腺 β 细胞功能下降和高血糖的不良影响，其严重程度会进一步增加。胰岛素抵抗的一个先兆是高胰岛素血症，这是 β 细胞胰岛素分泌增加以及靶细胞表面胰岛素受体下调导致胰岛素清除受损的结果。空腹高胰岛素血症几乎是胰岛素抵抗的通用标志物，也是目前所知的 2 型糖尿病的预测指标。
20世纪 70 年代，随着配体诱导的胰岛素受体内化现象的发现，人们认识到胰岛素水平与胰岛素作用之间呈反比关系。有一种普遍的误解认为，胰岛素水平升高会增强胰岛素作用。相反，高胰岛素血症会减弱诱导葡萄糖代谢的急性胰岛素信号传导（通常是通过增加组织对葡萄糖的摄取和减少葡萄糖生成来实现），同时促进持续的低水平信号传导，这种信号传导主要影响脂质合成和储存以及脂蛋白代谢。事实上，当使用噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂治疗胰岛素抵抗时，胰岛素水平会下降，这证明了高胰岛素血症的代偿性。然而，在糖尿病进展过程中，由于 β 细胞功能障碍，胰岛素水平也会下降， 2023 年的文献对此进行了综述【Diabetol. Int. 14, 21–31 (2023)】。
在过去 30 年里，几种新的糖尿病治疗方法已应用于临床实践（图 1）。在预防大血管疾病和实现有效的医学减重方面取得了显著进展。然而，参加美国国家健康与营养检查调查的糖尿病患者中，糖化血红蛋白（HbA1c）达到目标水平的比例在 20 世纪 80 年代末至 90 年代初稳步上升后，在过去二十年几乎没有变化。此外，胰岛素销售额预计将从 2021 年的约 440 亿美元攀升至2030 年的约 700 亿美元，这几乎表明其它疗法并未取代胰岛素治疗。这些矛盾结果的可能原因包括药物成本上升、药物继发性失效（这导致了大量未满足的需求和严重并发症）以及患者对处方的依从性差。
图 1 抗糖尿病治疗的作用模式
不同的抗糖尿病药物以不同的机制发挥作用。二甲双胍可减少肝脏以及可能的胃肠道葡萄糖生成，并且可能有多个分子靶点。α - 葡萄糖苷酶抑制剂可减少肠道葡萄糖吸收。噻唑烷二酮类药物作用于多个靶器官，促进胰岛素敏感性和脂质积累，对骨骼、心脏和肾脏有重要的继发影响。磺脲类药物抑制 β 细胞的 KATP 通道，从而促进胰岛素分泌。胰高血糖素样肽 1（GLP1）受体激动剂作用于胰岛素分泌的不同 cAMP 依赖阶段，因此仅在血糖水平升高时促进胰岛素分泌。它们还可减少胰高血糖素生成和延缓胃排空。此外，修饰后的激动剂作用于中枢神经系统，对 GLP1 神经元产生影响，这是这些激动剂产生厌食作用的基础。双重和三重激动剂还会影响葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素受体功能，有助于整体的降血糖作用。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂是促进尿糖排泄的抗高血糖药物。通常会联合使用这些具有不同特性的药物。
像 PPARγ 激动剂这样的胰岛素增敏剂是有效的，并且比过去 30 年开发的其他糖尿病治疗方法具有更持久的效果。PPARγ 激动剂对产生胰岛素的 β 细胞也有直接的有益作用，以及对大血管疾病的预防作用。然而，由于担心会引发心力衰竭、骨质流失、体重增加和癌症，它们的临床应用大幅减少。虽然胰岛素增敏剂常与 PPARγ 激动作用联系在一起，但这并不是增加胰岛素敏感性的唯一机制。本文关注未来有前景的解决这一问题的方法，即利用选择性胰岛素增敏剂。根据临床前研究结果，这类增敏剂可以将胰岛素的降血糖作用与胰岛素的脂肪生成作用分开。对 PPARγ 激动剂感兴趣的读者可参考其他综述。
胰岛素信号传导的潜在机制
胰岛素信号传导简介
胰岛素的作用在概念上很简单（图 2 和BOX1）。只有一种配体（胰岛素）和一种普遍存在于细胞表面的受体酪氨酸激酶。与其他酪氨酸激酶不同，它以预组装的同源二聚体形式存在。冷冻电镜数据表明，该受体最多可结合四个胰岛素分子，但单个分子就可触发其完全激活。胰岛素结合会引起构象变化，使 β 亚基中的赖氨酸 - 1030 能够结合 ATP，并别构激活酪氨酸激酶。酪氨酸磷酸化信号通过四种名为胰岛素受体底物（IRS1 - 4）的衔接蛋白转导，以激活脂质激酶磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K），进而激活丝氨酸 - 苏氨酸激酶 AKT。
AKT家族激酶将胰岛素信号传递给各种生物学效应器，这些效应器包括其他激酶、转录因子、代谢酶、转运蛋白、细胞周期调节因子和细胞凋亡调节因子，以及胰岛素功能的其他多种介质。对于 AKT 下游的信号相互作用（图 2），一个简单但方便的解释是，FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4介导转录事件，TBC1D4 介导肌肉和脂肪细胞中 GLUT4 囊泡的转运，不同的酶（例如糖原合酶激酶 3、ATP 柠檬酸裂解酶、甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶、磷酸二酯酶 3b、磷酸果糖激酶（也称为果糖二磷酸酶））调节糖酵解和脂肪分解。AKT 的底物 mTOR、S6K 和 AMPK 调节蛋白质翻译以及 SREBF1 依赖的脂肪生成。抗凋亡调节因子和细胞周期调节因子介导胰岛素适度的促生长作用，而内皮型一氧化氮合酶介导胰岛素对血管系统的部分作用。人类和动物的功能缺失突变证实了 AKT 在胰岛素作用中的重要作用。胰岛素还可激活 MAP 激酶通路，尽管在激活方式上有显著差异。胰岛素引起的 MAP 激酶活性增加幅度较小，需要较高剂量的胰岛素，并且与胰岛素的代谢作用无关。该通路主要与胰岛素的促生长作用有关。
图 2 胰岛素信号传导
胰岛素与受体结合会触发构象变化，激活受体的酪氨酸激酶。胰岛素受体激酶会使许多底物磷酸化，其中最突出且研究最充分的是四种胰岛素受体底物（IRS）蛋白。它们与磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）结合，激活其脂质激酶活性。这一作用反过来会导致 AKT 家族激酶的激活。AKT 异构体通过其众多底物在胰岛素作用中发挥核心作用，此处展示了其中一些底物以及它们介导的胰岛素的生理作用。其他信号通路，如 MAP 激酶通路，被认为参与介导胰岛素的生长信号。ACLY：ATP 柠檬酸裂解酶；FOXO：叉头框O；GAPDH：甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶；GSK3：糖原合酶激酶 3；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PDE3B：磷酸二酯酶 3B；PFKFB：6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶；S6K：S6 激酶；SREBF1：固醇调节元件结合转录因子 1；TBC1D4：TBC1 结构域家族成员 4。
BOX1 胰岛素信号传导概述
胰岛素通过一种跨膜受体酪氨酸激酶在细胞水平发挥作用。该受体招募称为胰岛素受体底物的衔接分子，以激活脂质激酶磷脂酰肌醇 3 - 激酶，进而激活丝氨酸 - 苏氨酸激酶 AKT。AKT 的底物通过其他激酶（如mTOR）、转录因子（如 FOXO 蛋白和 SREBF1）、GLUT4 转运（由 TBC1D4 介导）以及糖酵解、糖原合成和脂肪生成酶，介导胰岛素对蛋白质合成的作用。这些酶的例子包括但不限于糖原合酶激酶 3、乙酰辅酶 A 裂解酶、甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶、磷酸二酯酶和磷酸果糖激酶。AKT 的底物还会影响细胞周期并具有抗凋亡功能。胰岛素信号传导持续时间较短，但其作用可能是持久的。
胰岛素信号的终止主要是通过胰岛素 - 胰岛素受体复合物在特殊的网格蛋白包被小窝内内化来实现的。虽然受体在内化后在一定程度上仍可继续发挥作用，但其激活状态会被酪氨酸磷酸酶（如 PTPN1）、假底物（GRB10 和GRB14）和抑制性丝氨酸 - 苏氨酸激酶（IKKs、JNK 和 PKC）共同终止。这些蛋白质产物具有极高的冗余性，确保了这一过程的高效性。信号通路的其他组成部分也会被丝氨酸 - 苏氨酸激酶 IKKs、JNK 和 PKC、脂质磷酸酶（PTEN 和SHP2）以及丝氨酸 - 苏氨酸磷酸酶（PHLPP1 和 PP2A）灭活。胰岛素抵抗是一个异质性过程，可能由于这些整合通路中任何一个步骤的中断而产生。胰岛素抵抗状态最早可识别的异常是血浆胰岛素水平升高。无论高胰岛素血症是原发性还是继发性的，都会通过导致胰岛素受体下调和降低胰岛素敏感性来损害胰岛素信号传导。然而，并非所有通路对胰岛素的脱敏程度都相同。这样，高胰岛素血症本身就成为从正常血糖胰岛素抵抗向高血糖及其并发症转变的一个促成因素。
FOXO：叉头框 O；GLUT4：葡萄糖转运蛋白 4；GRB：生长因子受体结合蛋白；IKK：IκB 激酶；JNK：c - Jun 氨基末端激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PHLPP1：PH 结构域和富含亮氨酸重复蛋白磷酸酶 1；PKC：蛋白激酶 C；PP2A：蛋白磷酸酶 2A；PTEN：磷酸酶和张力蛋白同源物；PTPN1：非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 1；SHP2：含 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2；SREBF1：固醇调节元件结合转录因子 1；TBC1D4：TBC1 结构域家族成员 4。
胰岛素信号传导的终止
不受控制的胰岛素作用会导致低血糖，这在胰岛素分泌肿瘤患者中可见，因此需要通过不同的冗余方式终止胰岛素信号（图 3）。受体被内化，无法再接受进一步的刺激；酪氨酸磷酸酶从酪氨酸残基上去除磷酸基团，终止下游成分的参与，脂质磷酸酶终止 PI3K 的参与。多种丝氨酸 - 苏氨酸激酶会使胰岛素受体本身及其主要底物上的位点磷酸化，抑制胰岛素信号传导。在机体水平评估单个生化事件的影响具有挑战性。例如，在细胞培养中，IRS1 的 Ser - 307 位点磷酸化会抑制胰岛素信号传导，但在体内却会增强信号传导，从而对胰岛素抵抗起到保护作用。
图 3 胰岛素信号传导的终止
此图展示了终止胰岛素信号传导的主要机制。首先，当受体被内化到网格蛋白包被的小窝中时，它与定位在质膜上的底物（如胰岛素受体底物（IRS）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K））的接触减少。同样，丝氨酸 - 苏氨酸激酶（如 AKT）作用于位于不同亚细胞器（如线粒体和细胞核）中的底物。因此，亚细胞定位和由此产生的空间限制是决定信号特异性及其终止的关键因素。酪氨酸磷酸酶使酪氨酸激酶失活；例如，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 1（PTP1B）使胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体失活。脂质磷酸酶（如磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN））终止 PI3K 的参与；几种丝氨酸 - 苏氨酸激酶促进胰岛素受体本身及其主要底物上位点的抑制性磷酸化。假底物拮抗正向和抑制性信号传导。例如，GRB10 可以与胰岛素受体的细胞内结构域结合，阻止其激活，但也可以与磷酸酶结合，阻止它们接近胰岛素受体，从而增强信号。GRB：生长因子受体结合蛋白；IKKβ：核因子 - κB 激酶亚基 β 抑制剂；JNK：c - Jun 氨基末端激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PHLPP1：PH 结构域和富含亮氨酸重复蛋白磷酸酶 1；PKC：蛋白激酶 C；PP2A：蛋白磷酸酶 2A；S6K：S6 激酶；SHP2：含 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2。
另一个负调节的例子是 mTOR 依赖、S6K 介导的IRS1 多个丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，这会导致这种重要的胰岛素作用介质的功能和水平下降。此外，某些底物对胰岛素受体信号传导具有抑制作用。例如，GRB10 和 GRB14 与胰岛素受体的细胞内结构域结合，有效地充当假底物，阻止其激活。同时，它们也是磷酸酶的底物，通过阻止这些酶接近胰岛素受体来稳定胰岛素信号。总体而言，缺乏 Grb10 或 Grb14 的基因敲除小鼠表现出胰岛素敏感，以及这些蛋白的抑制剂可增强胰岛素敏感性的研究结果表明，GRB10 或 GRB14 是胰岛素作用的负调节因子。
SOCS蛋白（1、3、6 和 7）也具有类似的功能，它们通过充当胰岛素受体的假底物或靶向 IRS 蛋白进行降解来抑制胰岛素信号传导。不同的酪氨酸磷酸酶可以使胰岛素受体去磷酸化，并作为治疗靶点受到关注。然而，它们导致胰岛素抵抗的证据很少。PI3K 脂质磷酸酶（如 SHP2 和PTEN）和 AKT 磷酸酶（如 PHLPP1）在终止胰岛素作用方面同样重要。与其罗列所有可能的磷酸酶和丝氨酸 - 苏氨酸激酶组合，不如将终止信号概念化为组成性和冗余性的。换句话说，与由单一事件（胰岛素与其受体结合）触发的 “开启” 信号不同，“关闭” 信号是许多终止信号的平衡组合，这些终止信号可以在化学计量上超过 “开启” 信号。一个更重要的问题是，胰岛素抵抗是如何模糊 “开启” 和 “关闭” 信号之间的明确界限的。
胰岛素信号传导具有多效性
如果更深入地研究胰岛素信号通路，就会发现其复杂性以及在众多步骤中改变调节的组合潜力。例如，虽然删除编码三种 FOXO 异构体的基因会对胰岛素对基因表达的调节产生深远影响，但有几种替代途径也参与了这一过程。肝细胞大约表达 1200 种转录因子，其中许多可以被胰岛素调节。例如 FOXK1 和 FOXK2，它们响应胰岛素调节肌肉糖酵解和肝脏葡萄糖输出。同源框结合蛋白 TOX4 以胰岛素受体非依赖的方式调节肝脏脂质稳态。胰岛素信号通路的每个组成部分都有多个调节位点，会经历不同的翻译后修饰，并且具有不同的异构体、细胞分布和组织分布。随着质谱技术的进步，在 2 型糖尿病患者的组织和细胞中检测到了数千个改变的磷酸化位点，尽管主要的异常集中在 “胰岛素信号传导简介” 部分描述的经典信号节点周围。这些修饰不仅可以在同一细胞类型中以组合方式发生，还可以以综合生理方式发生，很快就会形成一个迷宫，让研究人员迷失其中。从逻辑上讲，鉴于胰岛素抵抗的多变特征，即使在同一个体的不同临床阶段和不同组织部位，对胰岛素的脱敏也可能以异质性方式发生。因此，文献中报道的众多机制中，不太可能有任何一种能代表该疾病的统一理论；相反，它们强调了该疾病的异质性。
胰岛素的早期与晚期作用、直接与间接作用
一旦胰岛素从 β 细胞释放出来，它就会与受体结合并激活靶细胞中的信号通路。这一事件在几分钟内发生，并且需要亚纳摩尔浓度的胰岛素。由于信号通路的急性激活，底物通量发生改变，并且会产生次要或间接效应，这是由于变构酶调节、激素和代谢物的释放以及间接调节胰岛素作用的信号通路的激活。在过去十年中，关于胰岛素抵抗的讨论中出现了一种错误的二分法，即胰岛素的直接效应和间接效应被人为区分开来。这两种作用方式都是维持正常血糖所必需的，并且是无缝整合的。从高胰岛素血症诱导的受体下调的讨论中可以推断，在胰岛素抵抗状态下，胰岛素的直接作用可能会受损，从而使间接作用发挥更突出的作用。
体内胰岛素作用的另外两个关键特征也常常因简化论而被忽视：剂量依赖性和时间进程。胰岛素水平加倍可以在几分钟内抑制狗体内的肝脏葡萄糖生成。这一观察结果与亚纳摩尔浓度的胰岛素对分离的肝脏、脂肪组织和肌肉的快速作用一致，即促进糖原储存和葡萄糖摄取，抑制葡萄糖生成和脂肪分解 。在狗身上的研究表明，无论胰岛素的输注途径如何，胰岛素的直接作用都占主导地位，这表明它们不是门静脉高胰岛素血症的结果。另一方面，刺激肝脏脂肪生成是一个比抑制肝脏葡萄糖生成更缓慢的过程，并且需要更高剂量的胰岛素。相反，当通过高胰岛素钳夹试验（与丙酮酸耐量试验或原代肝细胞试验相比）测量肝脏葡萄糖生成时，该研究设计更适合检测由于底物通量导致的胰岛素间接作用。换句话说，在高胰岛素钳夹试验后测量胰岛素受体磷酸化、胰岛素信号激活或基因表达变化时，结果通常不明显，因此不太适合评估快速发生的信号事件。结论是，必须采用不同的实验方法来解决不同的问题，仅使用单一方法得出的结论无法全面反映胰岛素作用的生理学全貌。
胰岛素抵抗的进展
在易患 2 型糖尿病的个体中，胰岛素抵抗相当稳定，而 β 细胞功能衰竭会随着血糖升高而迅速恶化。胰岛素抵抗随年龄增长而进展，主要是由于脂肪组织增加，与体重变化无关。与胰岛素抵抗不同，β 细胞功能在血糖适度升高时会迅速恶化，但如果血糖降低，又能迅速恢复。因此，随着高血糖的出现，β 细胞反应会急剧恶化。高血糖也会导致胰岛素敏感性降低，这种效应被称为 “葡萄糖毒性”，且独立于高血糖对 β 细胞功能的有害影响。这些影响似乎主要归因于对胰岛素信号传导很重要的效应分子的糖基化，并且在血糖控制改善后是可逆的。
高胰岛素血症在多种糖尿病亚型中的作用
队列研究表明，大多数经钳夹试验证实存在胰岛素抵抗的个体都有空腹高胰岛素血症，并且这与他们患糖尿病的倾向相关。并非所有糖尿病前期患者都有高胰岛素血症，也不是所有高胰岛素血症个体都会发展为 2 型糖尿病。尽管如此，胰岛素抵抗的其他生物标志物，如支链氨基酸、致动脉粥样硬化脂蛋白、游离脂肪酸、炎症指标和细胞因子，都是与胰岛素血症相关的变量。因此，鉴于 “胰岛素抵抗的进展” 部分所阐述的与胰岛素信号传导的机制联系，高胰岛素血症为了解疾病的发病机制和进展提供了一个窗口。
高胰岛素血症是胰岛素抵抗的原发性因素还是继发性因素？
将高胰岛素血症视为胰岛素抵抗的主要原因，这就引出了是什么导致高胰岛素血症的问题。同样，不应繁琐地罗列文献中描述的所有可能机制，而应回顾这个问题的概念基础。首先，鉴于胰岛素触发的信号相互作用的复杂性，其原因很可能是异质性的，并且与 2 型糖尿病的遗传决定因素相互交织。其次，在培养细胞或体内，高胰岛素血症会迅速导致胰岛素受体下调 。因此，要在完整机体中证明高胰岛素血症在胰岛素抵抗进展中的机制前因是一项艰巨的任务。当小鼠的胰岛素受体基因被诱导为单倍体不足，模拟受体下调状态时，早期就能检测到高胰岛素血症，这在年轻的 2 型糖尿病患者中也有类似情况。这一因素使得寻找高胰岛素血症的机制前因变得更加复杂。
高胰岛素血症导致胰岛素信号平衡改变
高胰岛素血症是导致胰岛素信号受损，还是仅仅作为胰岛素抵抗的一个标志物，这比高胰岛素血症的机制原因更值得关注。一般支持这样一种疾病机制，即高胰岛素血症逐渐从疾病的标志物转变为产生自身的不良影响（图 4）。
图 4 高胰岛素血症影响胰岛素信号传导
高胰岛素血症会改变胰岛素作用的平衡。红色方框表示高胰岛素血症会损害的胰岛素作用；蓝色方框表示保持或增强的胰岛素作用。在 β 细胞中，对胰岛素需求的增加具有双重影响，既减弱了第一时相胰岛素分泌，又延迟并延长了第二时相胰岛素分泌。在肝脏中，高胰岛素血症可导致葡萄糖生成减少，但脂肪生成和致动脉粥样硬化脂蛋白生成增加。高胰岛素血症还会增加肝脏的内质网应激。在脂肪细胞和肌管中，高胰岛素血症会减弱胰岛素依赖的葡萄糖摄取，同时继续促进脂肪生成、引发炎症，并且在脂肪细胞中会导致 IgG 沉积。在高胰岛素血症状态下，肌管释放的糖异生底物和外泌体没有变化。
有不同的理论可以解释这种机制。例如，高胰岛素血症可能通过胰岛素受体以外的受体（即胰岛素样生长因子 1（IGF1）受体）促进胰岛素信号传导。但是，这种机制不太可能。在常见的胰岛素抵抗状态下检测到的胰岛素水平通常无法激活 IGF1 受体，因为胰岛素对 IGF1 受体的亲和力比对胰岛素受体的亲和力低 100 多倍 。唯一的例外是极少数患有极端胰岛素抵抗的患者，他们的胰岛素水平可比正常水平高 1000 多倍。在这种水平下，胰岛素可以促进这些患者出现某些综合征的表型特征，包括黑棘皮症、高雄激素血症和癌症。同样不太可能的是通过胰岛素 - IGF1 杂交受体起作用的可能性。胰岛素受体和 IGF1 受体在翻译过程中共同组装成同源二聚体。为了在体内形成杂交受体，新生的多肽必须同时释放到内质网中。在经过工程改造以共表达高水平两种受体的转染细胞中可以形成杂交受体，在试管中也可以重构杂交受体，但杂交受体是否能在体内以改变胰岛素作用所需的功能水平存在仍不清楚。
高胰岛素血症会使胰岛素信号失衡吗？
比上一节所描述的情况更有可能的是，高胰岛素血症通过胰岛素信号在质量和数量上的变化促进疾病进展（图 4）。这一过程的初步证据来自对患有自身免疫性极端胰岛素抵抗患者的抗胰岛素受体抗体的研究，这些研究表明，这些抗体模拟胰岛素作用并导致胰岛素受体下调，但对葡萄糖转运和葡萄糖氧化有不同的影响 。在这种情况下，高胰岛素血症诱导的受体下调会由于不同组织中不同生物学作用对胰岛素的敏感性不同，而产生不同的组织特异性和细胞类型特异性效应。例如，在脂肪细胞中，高胰岛素血症对 GLUT4 转运和 FOXO1 核排出有不同的影响，在高胰岛素血症诱导的受体下调后，后者对胰岛素仍保持敏感，而前者则受到损害（图 5a）。这种效应导致葡萄糖摄取减少，但脂肪分解抑制作用得以保留。胰岛素抵抗对脂质代谢和葡萄糖代谢的不同影响是麦加里假说的基础。该假说假设，高胰岛素血症可以促进肌肉葡萄糖摄取，但会增加肝脏和肌肉的游离脂肪酸供应，进而增加肝脏葡萄糖生成并降低肌肉葡萄糖利用。尽管该假说在机制上具有吸引力，并得到了许多后续研究的支持，但它无法解释高胰岛素血症最初的成因。
图 5 高胰岛素血症使胰岛素对不同生物学反应的作用解偶联
胰岛素的不同生物学作用对高胰岛素血症诱导的胰岛素受体下调的敏感性不仅在不同组织之间存在差异，在同一细胞类型内也有所不同。这里提供两个经典例子。a. 在脂肪细胞中，高胰岛素血症导致 GLUT4 向质膜的转运减少，从而降低胰岛素依赖的葡萄糖摄取。相比之下，胰岛素通过核排出抑制 FOXO1 的作用得以保留，导致调节脂肪分解的基因转录减少，进而抑制脂肪分解。b. 在肝脏中，高胰岛素血症导致 AKT 对 FOXO1 的抑制作用减弱。FOXO1 抑制葡萄糖激酶并激活葡萄糖 - 6 - 磷酸酶（G6Pase）和线粒体磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 2（PCK2）。当 FOXO1 受到抑制时，G6Pase和 PCK2 被抑制，葡萄糖生成减少；然而，葡萄糖激酶被激活，这导致通过糖酵解的碳通量增加、糖原合成增加，以及用于脂质合成和脂蛋白生成的乙酰辅酶 A 可用性增加。这种变化导致肝脏脂肪生成和脂质沉积增加，以及肝脏中致动脉粥样硬化脂蛋白的输出增加。
高胰岛素血症条件下胰岛素作用改变的另一个例子是肝脏中对葡萄糖 - 6 - 磷酸酶和葡萄糖激酶的双重调节（图 5b）。这两种酶都对胰岛素通过 FOXO1 进行的转录调节极为敏感：葡萄糖 - 6 - 磷酸酶被抑制，而葡萄糖激酶被激活。因此，随着胰岛素抵抗导致胰岛素水平升高，FOXO1 受到抑制，从而抑制葡萄糖 - 6 - 磷酸酶并激活葡萄糖激酶。其病理生理结果是抑制肝脏葡萄糖生成，并可能由于葡萄糖激酶活性增加而使可用于脂肪生成的碳量增加。这种可利用碳的增加为以致动脉粥样硬化脂蛋白形式的脂蛋白合成和分泌提供了更多底物。这一系列事件可以解释为什么即使在 2 型糖尿病的临床前期，甘油三酯水平也会升高。无论支持哪种具体理论（实际上这些理论都可能在体内发生），关键的结论是高胰岛素血症不仅是疾病的标志物，还通过引起胰岛素信号的质量改变（如本节所述）积极促进疾病发展。
高胰岛素血症的激素相关性
高胰岛素血症并非孤立存在。对抗调节激素会影响胰岛素抵抗的结果。2 型糖尿病患者（以及 1 型糖尿病患者，尽管该疾病与本讨论无关）表现出胰高血糖素 “张力” 增加的迹象，这可能在一定程度上解释了胰岛素抵抗。一个关于这一过程的典型例子是肝脏中葡萄糖生成与脂质生成的调节。在对分离的灌注啮齿动物肝脏进行胰岛素和胰高血糖素竞争效应分析时发现，添加低纳摩尔浓度的胰岛素就足以抑制胰高血糖素诱导的最大葡萄糖生成。这是由于 FOXO1 的磷酸化和核排出抑制了糖原分解。在调节肝脏脂肪生成方面，情况则相反。在这方面，胰岛素的作用需要高纳摩尔剂量且时间进程更长（以小时而非分钟为单位），这与刺激 SREBF1 合成和成熟的要求一致。在这种情况下，胰高血糖素的作用强于胰岛素。有趣的是，胰高血糖素促进肝脏脂质动员和氨基酸周转的能力，可能是三重胰高血糖素样肽 1（GLP1） - 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP） - 胰高血糖素受体（GCGR）激动剂产生有益临床效果的基础。因此，对抗调节的相对状态是胰岛素抵抗病理生理效应的一个重要决定因素。
高胰岛素血症新出现的机制前因
原发性高胰岛素血症
高胰岛素血症可能具有异质性，可通过不同途径导致（图 6）。胰岛素通过受体介导和非受体介导的机制进行清除，前者主要发生在肝脏，但也存在于其他组织。胰岛素清除失败可导致胰岛素抵抗，并且可能由肥胖患者扩张的脂肪库释放的游离脂肪酸引发。这种机制将游离脂肪酸的作用与胰岛素抵抗的发病机制，以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病）中的肝脏脂质积累和纤维化联系起来。然而，要证明胰岛素清除减少先于胰岛素抵抗存在，面临着与高胰岛素血症相关的相同局限性。
图 6 高胰岛素血症的成因
高胰岛素血症可能是由于胰岛素清除受损，或者胰岛素分泌过多和（或）分泌时机不当所致。胰岛素分泌的这些改变，每种都可能是 β 细胞功能的原发性缺陷，也可能是外周胰岛素敏感性降低的继发性效应。亚临床水平的炎症，表现为炎症细胞因子水平升高但无发热症状，可激活抑制胰岛素作用的信号通路。这种效应可能导致或源于不同组织中的脂质积累。不同细胞类型（如脂肪细胞）释放的外泌体可传递微小 RNA（miRNA）和脂质，从而减弱胰岛素作用。线粒体功能受损，无论是数量上还是质量上的异常，都可能与内质网应激和未折叠蛋白反应相关，进而引发导致胰岛素抵抗的一系列过程。脂肪组织中的调节性 T 细胞（Treg）也可能通过促进与年龄相关的胰岛素抵抗，从而导致高胰岛素血症。
β 细胞高反应性
对具有 2 型糖尿病遗传易感性个体的研究表明，对营养物质的胰岛素反应过度是疾病进展的早期特征。然而，要区分营养物质诱导的高胰岛素血症在多大程度上仅仅是外周胰岛素抵抗的反映，以及在多大程度上是 β 细胞内在高反应性的体现，是很困难的。此外，人类在进食后胰岛素的生理分泌至少有两个不同阶段，这两个阶段对应着胰岛素合成、加工和分泌的不同细胞机制。因此，这些阶段整合过程中的质量缺陷（而非数量缺陷）可能导致血浆胰岛素水平与生理胰岛素需求不匹配，从而产生高胰岛素血症。
细胞内脂质
胰岛素促进脂质合成和细胞内储存。因此，理论上胰岛素抵抗应该降低细胞内脂质水平。在某些胰岛素抵抗模型中确实会出现这种情况，但在 2 型糖尿病中并非如此，2 型糖尿病通常与细胞内脂质水平升高相关。此外，胰岛素敏感性增加的主要后果是脂肪组织积累增加。在非 2 型糖尿病个体中，细胞内脂质水平与胰岛素抵抗之间的关系并非线性的。根据不同的实验模型，可以收集到支持脂质积累是胰岛素抵抗的原因或结果的证据。
二酰甘油（DAG）形成增加可通过激活非典型蛋白激酶 C（PKC）导致胰岛素抵抗。PKCε 使胰岛素受体的苏氨酸 1160 位点磷酸化，降低其激酶活性，从而导致胰岛素抵抗。缺失该磷酸化位点可保护小鼠免受饮食诱导的胰岛素抵抗。然而，大量证据并不支持肝脏 DAG 含量或 PKC 激活与胰岛素抵抗之间的关联。在人类中，导致肝脏 DAG 积累的突变（如 PNPLA3 和 ATGL 基因的突变）与胰岛素抵抗无关。可能是细胞内多余脂质的定位、化学结构和周转，或者实验物种和模型的差异导致了这些差异。目前尚不清楚这种机制是否也发生在其他组织（如骨骼肌）中。虽然饮食与肌肉脂质含量之间存在明显的相关性，但与胰岛素敏感性的关系却很复杂，例如所谓的 “运动员悖论”，即训练有素的运动员尽管肌肉脂质含量升高，但胰岛素敏感性却正常。
神经酰胺和脂肪酸同样被认为是胰岛素抵抗及其一系列量化特征的机制前因。最初发现神经酰胺可抑制 AKT 和 GLUT4 转运，这可能导致胰岛素对脂肪细胞葡萄糖摄取和脂肪分解的作用分离。随后的研究发现，通过基因或药物抑制神经酰胺合成可改善多种代谢状况，包括 2 型糖尿病、动脉粥样硬化和高血压，从而进一步拓展了对该通路作用的认识。然而，一些研究发现，胰岛素抵抗且患有 2 型糖尿病的患者神经酰胺水平正常，并认为神经酰胺抑制胰岛素作用的机制并不涉及骨骼肌，且需要 AKT 以外的靶点。
那么，由炎症或细胞因子等因素导致的脂质积累会引起胰岛素抵抗吗？支持细胞内脂质在胰岛素抵抗中起因果作用的主要论据是，在胰岛素抵抗患者中，胰岛素受体基因突变的患者没有脂蛋白和脂肪生成增加的现象，而胰岛素受体下游蛋白（如 AKT2）基因突变的患者则有。这一观察结果与缺乏肝脏胰岛素受体的小鼠肝脏中无脂质积累的现象一致。这些数据表明，细胞内脂质积累发生在胰岛素受体之后的步骤，与胰岛素受体下调或高胰岛素血症无关。对人类遗传数据的解读应持谨慎态度，需认识到以下几点。首先，胰岛素受体基因突变患者与 AKT2 基因突变患者在脂肪生成方面的差异是数量上的而非质量上的，也就是说，胰岛素受体基因突变使脂肪生成比对照组增加约两倍，而 AKT2 基因突变使其增加约三倍。因此，这种差异并不能排除脂质积累的受体依赖性机制。
其次，胰岛素受体基因突变的病理生理学与 2 型糖尿病有很大不同。第三，在小鼠中敲除 Akt2 基因也可防止肝脏脂质积累，而通过敲除三重 Foxo 基因导致的持续性胰岛素敏感性增加却会引起脂质积累。最后这两个发现支持这样一种观点，即脂质积累是胰岛素抵抗对脂质代谢的选择性影响的结果。一般倾向于认为胰岛素抵抗导致脂质积累，因为胰岛素信号传导的脂肪生成分支与控制葡萄糖代谢的分支对胰岛素的敏感性不同。不同细胞内信号通路（如 FOXO 通路与 mTOR 通路）的参与是导致这些敏感性差异的原因之一。在某些个体中，脂质积累可能反映了胰岛素受体下游的紊乱，是胰岛素抵抗的原因而非结果。
炎症和内质网应激
低度炎症可导致与肥胖和 2 型糖尿病相关的胰岛素抵抗。多项研究表明，不同的细胞因子与胰岛素信号受损有关，主要是通过激活拮抗的丝氨酸 - 苏氨酸激酶。例如，在 TNF 基因敲除小鼠中，对胰岛素抵抗的保护作用与胰岛素受体磷酸化的维持和正常胰岛素水平相关。这一发现表明，TNF 信号通常通过 JNK 磷酸化拮抗胰岛素信号，抑制 TNF 信号可恢复胰岛素敏感性。包括 IL - 6 在内的几种细胞因子，通过不同的激酶（如 IKK、JNK、S6K 和 PKC）也有类似的作用。在过去十年中，研究兴趣已转向驱动脂肪组织胰岛素抵抗的免疫细胞群体。脂肪组织中的常驻调节性 T（Treg）细胞在与年龄相关的胰岛素抵抗中发挥作用。
对脂肪组织常驻 Treg 细胞的分析发现，表达 PPARγ 的亚群是胰岛素敏感性的重要效应细胞，是噻唑烷二酮类药物发挥胰岛素增敏作用所必需的，而 IL - 33 是胰岛素抵抗的关键效应因子。然而，导致免疫细胞聚集在脂肪组织中的抗原尚不清楚，抗炎治疗对胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的疗效也不明确。合成代谢相关的新蛋白质合成需求增加，会使内质网通量增加，从而激活未折叠蛋白反应和内质网应激。胰岛素信号传导对蛋白质合成的需求增加，可能会导致内质网应激，进而抑制胰岛素受体、激活拮抗通路，或者通过与线粒体相关的内质网膜影响线粒体功能。由于内质网应激既能导致胰岛素作用缺陷，又能影响胰岛素分泌，因此它为解释从正常血糖胰岛素抵抗向明显高血糖的进展提供了一个统一的机制。目前尚不清楚内质网应激是胰岛素抵抗的结果还是原因。
外泌体
许多细胞类型会释放源自内体途径的细胞外囊泡，这些囊泡可以向不同器官的靶细胞传递信号。外泌体的内容物各不相同，包括微小 RNA（miRNAs）、脂质和蛋白质 。外泌体最初被发现与癌症的扩散和进展以及免疫调节有关，目前也在肥胖和 2 型糖尿病领域展开了研究。在已知与胰岛素抵抗发病机制相关的细胞类型中，脂肪细胞会释放含有 miRNA 或脂质的外泌体，作用于靶细胞以调节代谢反应 。脂肪细胞释放的外泌体占循环miRNA 的很大一部分，对其进行基因敲除会导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损，而通过脂肪组织移植可使其恢复 。源自脂肪外泌体的 miRNA 能够抑制血浆中成纤维细胞生长因子 21（FGF21）的水平及其功能，这与胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物的某些作用相似 。然而，目前尚未证实该机制是否在常见的胰岛素抵抗形式中发挥作用。此外，脂肪细胞通过外泌体释放的脂质能够独立于经典的脂肪分解途径发挥作用，并且可以直接或通过调节组织巨噬细胞的炎症因子或分化因子，对远处组织产生影响 。
相反，脂肪组织巨噬细胞会分泌通过 miRNA 调节脂肪细胞功能的外泌体，主要是通过作用于 PPARγ 的 miR155，以及作用于 NAD 激酶的 miR690 。外泌体的作用不仅限于脂肪组织。还有证据表明，免疫细胞释放的外泌体能够影响肝脏和肌肉中与胰岛素抵抗相关的促炎反应。也有外泌体影响胰腺 β 细胞凋亡、内皮功能和肝脏脂质积累的相关例子 。
尽管外泌体的生物学特性及其在促进胰岛素抵抗中的机制作用值得深入研究，但在有更多证据出现之前，应暂不做定论。目前需要从概念上整合不同组织中不同细胞类型释放的外泌体是如何共同导致机体胰岛素抵抗的。同样，了解外泌体的异质性组成和内容物、调节其释放的因素，以及与外泌体释放和组成改变相关的广泛疾病状况也非常重要。
线粒体功能
胰岛素抵抗和 2 型糖尿病患者的组织中普遍存在线粒体数量和质量方面的异常 。这些改变在多大程度上是胰岛素抵抗的结果或原因仍存在争议。如 “细胞内脂质” 部分所述，骨骼肌中脂质积累增加与线粒体氧化磷酸化受损有关，尤其是在餐后状态，这一概念被称为 “代谢灵活性受损” 。2014 年的一项研究表明，这一概念同样适用于 β 细胞功能障碍 。在其他文献中详细探讨了线粒体异常在 β 细胞功能中的作用 。这一发现与脂肪细胞特异性胰岛素受体敲除小鼠模型中线粒体功能改善的情况形成鲜明对比，这表明线粒体功能改变的作用具有组织特异性 。线粒体功能受损的多个方面都与胰岛素抵抗有关，包括通过线粒体融合蛋白影响线粒体的分裂和融合 。2024 年报道了线粒体功能障碍导致脂肪代谢受损的另一种机制，涉及小Ras - GTP 蛋白 RALA，它以依赖 DRP1 的方式促进线粒体分裂 。鉴于线粒体的多效性功能以及遗传性线粒体缺陷（包括代谢异常）的多样表现，线粒体功能受损对胰岛素抵抗产生特定影响的潜在机制是一个引人深思的问题。
衰老过程中脂肪组织 IgG 积累
有一个新的假说认为，在人类和实验动物模型中，随着年龄增长和肥胖程度增加，胰岛素作用逐渐恶化，这与通过涉及胰岛素受体信号传导的机制在组织中积累的 IgG 抗体有关 。相反，已知能改善胰岛素敏感性的热量限制干预措施会减少 IgG 沉积。考虑到胰岛素抵抗与衰老之间的复杂关系，这一机制的普遍相关性仍有待确定。
挑战与治疗意义
疾病模型无法体现糖尿病的复杂性和演变过程
对胰岛素信号传导采用还原论的研究方法，试图从细胞和分子研究中梳理出胰岛素抵抗的因果因素。但这种方法并不完美，因为胰岛素在多个组织中具有整合功能，这些组织会向靶细胞发送反馈信号。另一方面，体内对胰岛素作用的测量和组织分析能够提供代谢通量的整体情况，但无法确定可作为治疗靶点的分子缺陷。要在理解和治疗该疾病方面取得进展，这两种方法都是必要的。
细胞研究、分子研究、实验动物研究和人体研究的结果之间存在差异。此外，对于像 2 型糖尿病这样的慢性疾病，确定一个过程何时开始充满了不确定性；通过组织和分子检测获得的数据必然只是某个时间点的快照，这使得区分因果关系变得困难。一个典型的例子是，对 2 型糖尿病患者胰岛的研究未能确定一组与 2 型糖尿病发病机制相关的共同基因 。应该认识到，疾病的异质性使得难以记录不同组织中的分子特征，而且疾病的临床过程会影响 2 型糖尿病的病理生理学，这进一步增加了对体内数据解释的复杂性。动物研究在预测人体疗效和安全性方面的所谓低预测性也与这个问题相关。尽管存在这些局限性，但需要注意的是，所有新批准的药物都是在糖尿病实验模型中发现和测试的，而且实验模型中的早期失败节省了时间、资金，并挽救了生命。
胰岛素抵抗的遗传学和药物遗传学研究方法
在过去二十年中，越来越多的 2 型糖尿病易感等位基因被发现，并与包括胰岛素抵抗在内的不同量化特征相关联 。尽管将特定序列变异与已知疾病病理生理学联系起来的功能数据才刚刚出现 ，但利用这些信息改进和个性化治疗（即提供所谓的 “精准” 医学）具有巨大潜力，尤其是考虑到 2 型糖尿病的药物种类日益复杂。前面两节所阐述的局限性旨在提醒人们在解读遗传数据时要谨慎。基因表达和蛋白质修饰数据库相互独立，而且很快就会过时，获取数据库管理员和生物信息学家的帮助以查询和整合临床发现、遗传数据和研究进展的途径也并不规范 。
结论
在整个 20 世纪，植物来源的双胍类药物、磺酰胺类药物和动物胰岛素是治疗 2 型糖尿病的仅有手段 。从 PPARγ 激动剂的引入开始，2 型糖尿病的药物种类不断增加，到钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽 1（GLP1）受体激动剂和其他基于肠促胰岛素的药物的出现达到高潮 。胰岛素治疗也随着定制胰岛素的生产取得了变革性进展 。然而，在 2 型糖尿病并发症多年来有所改善之后，1990 年至 2010 年收集的数据表明，某些类型的器官损伤又有所回升 。2 型糖尿病治疗面临的挑战是设计出能够改变疾病进展性质的干预措施，这些措施不会出现药物失效的情况，患者对治疗的依从性良好，并且无论社会经济和文化障碍如何，患者都能广泛获得 。尽管 GLP1 受体激动剂及其众多变体确实带来了重大变革，但如果就此宣称取得胜利并停止对更好的 2 型糖尿病治疗方法的研究，那将是短视之举。这样说有几个原因：GLP1 受体激动剂无法逆转胰岛素作用的根本损害，其对 β 细胞直接作用的持久性有限 ，而且患者对治疗的依从性也是一个难题 。此外，在对 2 型糖尿病的认识（诚然，这主要侧重于高收入国家）中，往往忽略了一个事实，即在超重（GLP1 受体激动剂的主要适用指征）不像北美和欧洲那样普遍或严重的人群中，该疾病的发病率增长最快，而且 GLP1 激动剂导致的体重减轻所引起的肌肉量减少，在这些人群中并不是理想的结果 。如果不同时针对胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍这两个过程进行干预，就无法打破它们之间的恶性循环。目前，对选择性胰岛素增敏剂（如选择性 PPARγ 激动剂 、FOXO1 抑制剂 、FGF19 和 FGF21 ）及相关机制的研发投入有限。针对 β 细胞功能障碍的范式转变疗法，如针对去分化 、衰老 和代谢灵活性受损 的疗法，除了在学术环境中，很少受到关注 。一般认为这些都是有前景的领域，有可能实现疾病的改善或逆转，应该比目前更加积极地进行研究。
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