随着人们生活方式的改变，全球2型糖尿病的患病率越来越高，2型糖尿病已经成为一个重大的公共健康问题。并且随着2型糖尿病患病率的增加，糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)的患病率也在增加。研究显示，大约40%的糖尿病患者合并有DKD [ 1 ]。在世界范围内，DKD已成为导致慢性肾病和终末期肾病的主要原因。目前并无有效治疗DKD的药物，且DKD的病理变化过程一旦开始就很难逆转。因此，及时发现糖尿病患者的早期肾损伤并给予相应的干预措施显得尤为重要 [ 2 ]。
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是2型糖尿病的主要病理生理机制之一。IR已被证实会引起糖代谢紊乱、炎症和氧化应激反应，从而增加糖尿病微血管和大血管并发症的风险。IR与DKD互为因果，贯穿于DKD的整个过程，随着DKD发展而加剧，并且加速DKD的进展，导致终末期肾病 [ 3 ]。预测IR可能对发现糖尿病早期肾损伤有重要意义。目前评估IR的金标准是高胰岛素-正葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic euglycemic clamp, HEGC)技术，但HEGC技术高昂的成本、繁琐的操作和技术要求高等缺点限制了其在临床上的应用。因此临床上常用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-IR, HOMA-IR)替代HEGC技术以评估IR。HOMA-IR的计算包括空腹胰岛素和空腹血糖，然而空腹胰岛素的测定尚未标准化，以往在不同人群中开展的确定HOMA-IR临界点的研究结果也存在差异 [ 4 ]。因此，寻找其他可以较为灵敏准确地反映IR的指标显得尤为重要。
近年来，有研究提出三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇比值(triglyceride/high density lipoprotein cholesterol, TG/HDL-C)，三酰甘油葡萄糖乘积(triglyceride glucose, TyG)指数，三酰甘油葡萄糖体重指数(triglyceride glucose-body mass index, TyG-BMI)可作为替代评估IR的有效指标 [ 5 , 6 , 7 ]。这3个指标计算简便，仅需血清学检测即可获得，便于临床医生评估患者的IR。此外，已有研究证实TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI与心血管疾病严重程度相关 [ 8 ]，但是其与微血管病变，比如与DKD之间的关系尚未被证实。因此，本研究拟探讨IR替代指标TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI与2型糖尿病早期肾损伤之间的关系，以便于及时发现2型糖尿病早期肾损伤并采取相应的干预措施。
对象和方法
一、对象
资料来源：选取2018年1月至2020年12月在上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科住院的2型糖尿病患者918例，其中2型糖尿病伴早期肾损伤患者共313例，男性198例，女性115例，平均年龄为(61.72±6.20)岁。2型糖尿病不伴早期肾损伤患者(非DKD组)共605例，男性381例，女性224例，平均年龄为(60.23±6.58)岁。
纳入标准：(1)根据1999年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)糖尿病诊断与分型标准确诊为2型糖尿病的患者；(2)年龄40～70岁；(3)凝血功能正常，心、肺等主要脏器功能正常；(4)临床资料完整。
排除标准：(1) 1型糖尿病患者，其他特殊类型糖尿病患者；(2)有肾脏病史的患者，包括急、慢性肾炎，尿路感染等；(3)中、晚期肾脏疾病患者；(4)有恶性肿瘤患者；(5)存在感染性疾病或传染性疾病；(6)有自身免疫性疾病患者。
早期肾损伤定义为符合以下情况之一：随机尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)≥30 mg/24 h，且在3～6个月内重复检查尿白蛋白肌酐比或UAER，3次中有2次达到或超过临界值，排除感染等其他干扰因素。
二、方法
收集患者基线资料，包括性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程、血压。所有患者在入院后第2天清晨抽取空腹血进行生化指标检测，包括血脂、肝功能、血肌酐、HbA 1C、空腹血糖、空腹C肽。正常糖尿病早餐后，检测餐后2 h血糖，餐后2 h C肽。BMI根据公式BMI＝体重/身高 2(kg/m 2)算得；估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)根据CKD-EPI公式估算；HOMA-IR根据公式HOMA-IR＝空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μU/mL)/22.5算得；TG/HDL-C根据公式TG/HDL-C＝TG(mg/dL)/HDL-C(mg/dL)算得；TyG指数根据公式TyG＝ln[TG(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]算得；TyG-BMI根据公式TyG-BMI＝TyG×BMI(kg/m 2)算得。用自动生化分析仪(Hitachi LABOSPECT 008 AS，日本)测定血糖、血脂、肝肾功能；用化学发光法(BECKMAN COULTER UniCeL Dxl 800 Access immunoassay system,美国)测定胰岛素和血清C肽；用高效液相色谱离子交换法(西门子自动蛋白分析仪，德国)测定HbA 1C。
三、统计学处理
符合正态分布的计量资料采用 ±s ，符合偏态分布的计量资料采用 M( Q 1, Q 3)表示，计数资料采用 n(%)表示。正态分布的计量资料组间的比较采用 t检验，2组偏态分布的计量资料之间的比较采用秩和检验，组间率的比较采用卡方检验。采用二元 logistic回归分析糖尿病早期肾损伤的影响因素，线性逐步回归分析TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI的影响因素。使用SPSS 26.0对收集的数据进行统计学分析， P<0.05认为差异有统计学意义。
结果
一、2型糖尿病伴早期肾损伤组与不伴早期肾损伤组基线特征的比较
表1 显示了2组患者的基线特征，包括605例2型糖尿病不伴早期肾损伤患者和313例2型糖尿病伴早期肾损伤患者。相较于2型糖尿病不伴早期肾损伤组，2型糖尿病伴早期肾损伤组患者的年龄、糖尿病病程、收缩压、舒张压、血肌酐、总胆固醇(total cholesterol, TC)、TG、HbA 1C、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR更高( P<0.05)，而eGFR，HDL-C较低( P<0.05)。相较于2型糖尿病不伴早期肾损伤组，2型糖尿伴早期肾损伤组的TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI更高( P<0.001)。
二、二元 logistic回归分析2型糖尿病早期肾损伤的影响因素
单因素 logistic回归分析模型显示，年龄、病程、收缩压、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素、HbA 1C、TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI是2型糖尿病早期肾损伤的危险因素。将上述差异具有统计学意义的指标纳入多因素 logistic回归模型，结果显示年龄、病程、收缩压、空腹胰岛素、TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI是2型糖尿病早期肾损伤的危险因素( 表2 )。
三、TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI分层对2型糖尿病早期肾损伤的影响
如 表3 所示，根据TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI的四分位数将患者分为4组。以TG/HDL-C的 Q 1组作为参考，并校正性别、年龄、病程、收缩压、空腹胰岛素、HbA 1C后， Q 3、 Q 4组的患病风险分别增加1.143倍(95% CI 1.316～3.374)、2.168倍(95% CI 1.993～5.036)。以TyG指数的 Q 1组作为参考，并校正性别、年龄、病程、收缩压、空腹胰岛素、HbA 1C后， Q 4组的患病风险增加1.714倍(95% CI 1.710～4.306)。以TyG-BMI的 Q 1组作为参考，并校正性别、年龄、病程、收缩压、空腹胰岛素、HbA 1C后， Q 4组的患病风险增加1.893倍(95% CI 1.820～5.598)。
四、线性逐步回归分析TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI的影响因素
通过线性逐步回归分析发现，空腹血糖、BMI、餐后2 h血糖、空腹胰岛素是TG/HDL-C升高的独立危险因素；空腹血糖、BMI、餐后2 h血糖、空腹胰岛素是TyG指数升高的独立危险因素；空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、餐后2 h血糖、收缩压、空腹胰岛素是TyG-BMI升高的独立危险因素( 表4 )。
讨论
DKD起病隐匿，且早期一般无症状，使得早期诊断DKD变得尤为困难。寻找能够鉴别糖尿病早期肾损伤的指标有很重要的临床意义，可实现DKD的早期诊断、及时治疗，并延缓DKD进展，从而延长糖尿病患者的预期寿命。本研究探讨了IR替代指标TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI 3个指标与2型糖尿病早期肾损伤患者之间的关系。本研究发现，TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI在2型糖尿病早期肾损伤患者和非2型糖尿病早期肾损伤患者中有明显差异，并且这3个指标均是影响2型糖尿病早期肾损伤的独立危险因素。在对TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI分别进行四分位分层后，发现TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI越大，2型糖尿病早期肾损伤的患病风险越高。这3个指标检测方便，可能是评价2型糖尿病早期肾损伤的潜在标志物。
DKD是2型糖尿病患者最常见的微血管并发症，也是导致慢性肾衰竭的重要原因之一 [ 1 ]。临床上，DKD通常表现为一种综合征，包括持续性白蛋白尿、血压升高、肾小球滤过率持续降低、心血管事件和心血管事件相关死亡率增加等。然而，2型糖尿病早期肾损伤发生发展的始动因素和潜在机制尚未完全阐明，目前并无治疗2型糖尿病早期肾损伤的特异性药物。因此，早期发现并预防DKD，延缓其向终末期肾病发展的过程，对2型糖尿病患者的长期生存有重要意义 [ 9 ]。
2型糖尿病患者的发病基础之一是IR，而IR与糖尿病早期肾损伤密切相关。胰岛素不仅在肾脏血管中发挥作用，还影响几乎所有类型的肾脏细胞，包括肾间质细胞、足细胞和肾小管上皮细胞。IR影响肾功能的许多方面，包括肾血流动力学、足细胞活力和肾小管功能 [ 10 , 11 ]。研究表明，IR可促进氧化应激和炎症反应，导致微血管和大血管疾病的发生，进而增加糖尿病肾损伤的风险 [ 12 ]。另有研究发现，IR明显的2型糖尿病患者罹患糖尿病肾损伤的风险明显高于IR较弱的患者 [ 13 ]。也有研究显示，在2型糖尿病早期肾损伤阶段就可以检测到IR [ 3 ]。综上，本研究认为IR与2型糖尿病早期肾损伤密切相关，并且可以作为早期预测DKD的指标。目前，HEGC技术是临床上评价IR的金标准，但由于操作复杂，对患者有侵入性、价格昂贵等缺点限制了其在临床上的应用。且其常用的间接替代指标——HOMA-IR的测定尚未标准化，在不同人群中开展的确定HOMA-IR临界点的研究结果也各不相同 [ 4 ]。因此，寻找更加简便的可以替代IR的指标是十分有意义的。既往研究表明，TG/HDL-C、TyG指数和TyG-BMI与IR密切相关，可作为替代评估IR的有效指标 [ 14 , 15 , 16 ]。这些指标仅需要收集研究对象的常规生化指标并通过计算公式得出，临床应用简便。因此，探究IR的有效替代指标TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI与DKD的关系可能对识别糖尿病早期肾损伤有重大意义。
脂质代谢紊乱是DKD发生发展过程中的一个重要因素。血脂异常，如TG升高和HDL-C降低与2型糖尿病和2型糖尿病前期(高血糖)密切相关 [ 17 ]。有研究显示，DKD患者的TG和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平往往较高，而HDL-C水平较低 [ 18 ]。最近的研究表明，与单独的TG或HDL-C相比，TG/HDL-C可能是IR和2型糖尿病及相关并发症的更有效指标 [ 19 ]。因此，本研究探究了TG/HDL-C是否与糖尿病早期肾损伤相关。本研究发现，TG/HDL-C在2型糖尿病早期肾损伤患者中的水平较非糖尿病早期肾损伤患者高。二元 logistic回归分析显示TG/HDL-C是2型糖尿病早期肾损伤的独立危险因素。按照TG/HDL-C四分位数间距对研究人群进行分组并校正混杂因素后，结果显示TG/HDL-C比值越大，2型糖尿病早期肾损伤的发病风险越高。
TyG，即三酰甘油葡萄糖乘积指数，是一种用于评估IR的简单可靠的指标 [ 20 ]。有研究发现TyG与终末期肾病发病风险显著相关 [ 21 ]。对于代谢异常的患者来说，TyG比HOMA-IR能更好地预测早期肾损伤 [ 22 ]。另有研究发现，TyG高的2型糖尿病患者患DKD的概率更高 [ 23 ]。因此，本研究探究了TyG与2型糖尿病早期肾损伤之间的关系，发现TyG在2型糖尿病早期肾损伤患者中的水平较非2型糖尿病早期肾损伤患者高。通过多因素 logistic回归发现，TyG是2型糖尿病早期肾损伤的独立危险因素。按照TyG四分位数间距对患者进行分组并校正各种混杂因素后，发现TyG的值越大，2型糖尿病早期肾损伤的发病风险越高。
TyG-BMI是三酰甘油葡萄糖体重指数，该指标结合了糖代谢、脂代谢和人体测量学指标。有研究显示TyG-BMI也可早期预测IR，并且预测效果优于TyG指数 [ 16 ]。并且有研究发现，TyG-BMI越高，罹患糖尿病前期的风险就越大 [ 24 ]。一项横断面研究发现，TyG-BMI与女性人群发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著相关 [ 25 ]。然而，目前并无探究TyG-BMI与DKD是否相关的研究。因此，本研究探索了TyG-BMI与2型糖尿病早期肾损伤之间的关系，通过多因素 logistic回归发现，TyG-BMI是2型糖尿病早期肾损伤的独立危险因素，按照TyG-BMI四分位数间距对患者进行分组并校正混杂因素后，发现TyG-BMI的值越大，2型糖尿病早期肾损伤的发病风险越高。
综上，2型糖尿病早期肾损伤患者的TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI水平较非2型糖尿病早期肾损伤患者的水平高，且TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI是2型糖尿病早期肾损伤的独立危险因素。随着TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI值的升高，2型糖尿病早期肾损伤的发病风险增加。本研究阐释了IR的替代指标TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI与2型糖尿病早期肾损伤之间的关系，为评价2型糖尿病早期肾损伤提供了新的视角。
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