2型糖尿病长期被认为是“进行性疾病”——一旦确诊，胰岛β细胞功能会逐渐衰退，胰岛素分泌能力越来越差，只能通过干预措施（生活方式干预、药物治疗等）控制病情。
但近日发表在《Science Advances》的一项国际多中心研究，给广大2型糖尿病患者带来了新希望：60%的2型糖尿病患者胰岛β细胞，在正常血糖环境下培养3天后，葡萄糖刺激胰岛素分泌功能明显恢复；更关键的是，研究还锁定了潜在的治疗靶点，并证实JAK抑制剂巴瑞替尼可显著改善β细胞功能。
2图1 来源：文献截图
细胞没“躺平”，60%能“逆风翻盘”
胰岛β细胞是人体分泌胰岛素的“核心工厂”。2型糖尿病的核心问题之一，就是β细胞对葡萄糖的敏感性下降：血糖升高时，β细胞不能及时分泌足够胰岛素，导致血糖失控。过去学界普遍认为，长期高糖、高脂等代谢压力会让β细胞“累垮”，甚至死亡，功能一旦下降就不可逆。
这次的研究结果颠覆认知，研究团队从15例非糖尿病患者和21例2型糖尿病患者捐赠胰腺中分离出胰岛，在实验室里模拟“正常生理环境”，观察β细胞的变化。
让人惊喜的是β细胞不是一旦受损就彻底报废，而是能在适宜环境下“自我修复”。
具体来说：
刚分离出来时，2型糖尿病患者的胰岛表现为“基础状态下胰岛素分泌偏多，而高糖刺激时分泌不足”（典型的β细胞功能紊乱）。但在正常血糖环境下培养3天后，21例2型糖尿病胰岛中，有13例（约60%，下文称改善组）的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力显著改善，胰岛素刺激指数（ISI，衡量β细胞对葡萄糖敏感性的关键指标）较基础状态提升。剩余8例（下文称非改善组）功能则无明显变化。
更重要的是，这种恢复不是靠“新增β细胞”：研究通过形态学和转录组分析发现，改善组和非改善组的β细胞数量、凋亡率没有差异，也就是说，是现有β细胞的“工作能力”恢复了，而非“数量增加”。
研究还做了一个对比：如果把2型糖尿病胰岛放在高糖环境（接近糖尿病患者血糖水平）中培养，β细胞功能不仅没恢复，反而更差。这也提示：把血糖控制在正常范围，对保护甚至恢复β细胞功能至关重要。
老药新用！JAK抑制剂让β细胞“更抗压”
研究团队对改善组和非改善组的胰岛做了转录组测序。改善组的胰岛中，438个基因发生显著差异表达（233个上调，205个下调），涉及两大核心通路：
找到基因靶点后，研究团队没有停留在基础研究——他们通过连通图数据库挖掘能模拟恢复者基因表达的药物，很快锁定了一个老药：JAK抑制剂巴瑞替尼。
1.细胞实验：保护β细胞免受“三重打击”
在克隆大鼠INS-1Eβ细胞模型中，研究人员用高糖、棕榈酸（模拟高脂）、促炎细胞因子（模拟体内炎症）“攻击”β细胞，结果发现：未加JAK抑制剂时，β细胞的ISI明显下降，线粒体形态也被破坏；加入JAK抑制剂巴瑞替尼后，β细胞的ISI恢复，线粒体形态也恢复正常，甚至还能减少细胞凋亡。
2.人体胰岛实验：2型糖尿病胰岛功能提升30%
在6例2型糖尿病供体的胰岛中，加入巴瑞替尼培养72小时后：高糖刺激下胰岛素分泌量明显增加，ISI提升约30%；且巴瑞替尼对非糖尿病患者的胰岛无影响。
图2 巴瑞替尼改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能，但对非糖尿病患者胰岛无影响
3.动物实验：延缓β细胞功能衰退
在重度2型糖尿病模型db/db小鼠中，巴瑞替尼治疗4周后发现：小鼠的体重维持更好，胰岛素分泌下降速度明显减慢；虽然血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）没有显著下降，但胰岛素分泌能力的“保留”，意味着β细胞功能得到了保护——这对延缓2型糖尿病进展至关重要。
说在最后
当然，这项研究也有局限性：比如人体胰岛来自捐赠者，数量有限；体外培养环境和人体内部环境还有差异；动物实验中糖尿病模型较严重，未能完全逆转血糖。
但不可否认的是，它打破了“2型糖尿病患者β细胞功能不可逆”的传统认知，为我们提供了“修复β细胞”的具体靶点和药物方向。未来随着更多临床研究的推进，或许我们能真正实现“让β细胞‘满血复活’，让2型糖尿病患者摆脱药物依赖”的目标。
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