糖尿病患病率逐年攀升，已成为全球公共卫生的重大挑战之一。据预测，到2045年，全球糖尿病患者人数将增至7.83亿，糖尿病前期患者也将增至11.7亿 ^{［ 1 ］} 。作为一种慢性代谢性疾病，糖尿病可引发心血管、周围神经、自主神经、肾脏和眼部等多系统并发症，严重影响患者的生活质量，因此对糖尿病的防治及并发症管理至关重要。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发生发展的关键病理生理机制 ^{［ 2 ］} ，准确评估IR对于早期识别糖尿病高危人群及优化糖尿病患者的诊疗具有重要的临床意义。目前，高胰岛素-正常血糖钳夹试验（euglycemic hyperinsulinemic clamp，EHC）被认为是评估IR的金标准，但因其费用高、流程复杂而不适用于临床诊疗 ^{［ 3 ］} 。稳态模型评估IR指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）应用广泛，但空腹胰岛素的检测在基层医疗机构及欠发达地区同样受到一定限制，且不适用于β细胞功能不全或使用胰岛素的患者 ^{［ 4 ］} 。近年来，以甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）、IR代谢指数（metabolic score for insulin resistance，METS-IR）和甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（triglyceride-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio，TG/HDL-C）为代表的一系列IR替代指标得到了国内外学者的广泛关注。这些替代指标无须胰岛素检测结果，仅依赖血脂、血糖及查体数据，即可有效评估IR的状况及其相关预后。这些指标应用简便且成本低廉，为糖尿病前期和糖尿病风险的早期识别及并发症管理带来了新的可能性。IR通过引发代偿性高胰岛素血症和脂肪酸降解，导致脂代谢异常，从而显著增加心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的风险，反之，脂代谢异常也会加重IR ^{［ 5 ］} 。这一病理生理过程以血脂为锚点，为本综述所讨论的IR替代指标提供了重要的理论支持，也强调了糖尿病患者中血脂管理的重要性。本文旨在回顾TyG、METS-IR和TG/HDL-C比值等IR替代指标的发展，并综述其与糖尿病前期及糖尿病的关联性，以及其在糖尿病并发症中的研究进展。

一、不同IR替代指标的研究证据

1. TyG：TyG由空腹甘油三酯（triglyceride，TG）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）组成，计算方法为TyG=Ln［TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2］ ^{［ 6 ］} 。TyG最早由Simental-Mendía等 ^{［ 6 ］} 于2008年提出，并被证明是HOMA-IR的有效替代指标。以HOMA-IR≥2.8定义IR，研究者发现TyG具有良好的敏感度（84.0%），但特异度（45.0%）不足。2010年，Guerrero-Romero等 ^{［ 7 ］} 以EHC试验作为金标准，进一步验证了TyG与IR的关联。该研究基于99例糖尿病前期和糖尿病患者，发现TyG与胰岛素敏感性呈显著负相关，其诊断IR的最佳阈值为4.68（敏感度96.5%，特异度85.0%）。TyG因计算简单且成本低，特别适合于大规模人群研究，在临床和流行病学调查中具有明显优势。

队列研究表明，TyG升高可有效预测T2DM发病风险 ^{［ 8 , 9 , 10 , 11 ］} 。Sharafi等 ^{［ 8 ］} 对758例35~70岁的糖尿病前期患者进行了5年随访，发现TyG和TG/HDL-C比值处于最高四分位组的受试者较最低四分位组患T2DM的风险显著升高，HR值分别为4.42和2.15。Navas-Carretero等 ^{［ 9 ］} 分析了多中心随机对照试验的899例糖尿病前期患者的数据，结果显示，在不同的饮食和运动干预的情况下，高基线TyG与干预后体重、FPG和TG的降低均显著相关（ P<0.001），提示TyG可为个体化的代谢管理提供参考，有助于更精准地预防T2DM的进展。Pranata等 ^{［ 10 ］} 的荟萃分析表明，TyG增加T2DM风险，且其关系呈非线性趋势：当TyG>8.6时，糖尿病发生的计量效应显著增加。Wang等 ^{［ 11 ］} 在中国农村人群进行的15年随访研究中，也观察到TyG与未来患T2DM的风险呈U型关系，在TyG>8.51时每增加1个标准差可导致T2DM风险增加38%。

TyG也被视为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的早期标志物。Kim等 ^{［ 12 ］} 分析了韩国38万例首次分娩女性的数据，发现妊娠前TyG升高可预测GDM的患病风险。2024年，另一项纳入6个独立研究（总样本量18 038例）的荟萃分析同样提示，TyG升高与GDM风险显著相关（OR=2.41， P<0.01） ^{［ 13 ］} 。

而在糖尿病人群中，TyG已被证实与糖尿病足、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）以及CVD风险显著相关。例如，Chen等 ^{［ 14 ］} 研究表明，TyG升高与糖尿病足溃疡的发生及其严重程度相关。Zhou等 ^{［ 15 ］} 基于美国国家健康与营养调查（national health and nutrition examination survey，NHANES）数据库的研究发现，TyG与DR风险呈U型关系。Gao等 ^{［ 16 ］} 证实，TyG升高显著增加T2DM合并慢性肾脏病患者进展为终末期肾病的风险（HR=1.50）。此外，TyG在全因和特定病因死亡风险的预测中也展现了重要意义。Zhang等 ^{［ 17 ］} 的研究分析了NHANES数据库中糖尿病或糖尿病前期合并CVD患者的死亡率，结果显示，TyG与死亡率呈U型关联：当TyG低于9.05或8.84时，分别与全因死亡率和CVD相关死亡率呈负相关，而高于该阈值时则呈正相关。Liu和Liang ^{［ 18 ］} 对NHANES数据库中20~65岁的糖尿病前期和糖尿病患者进行分析，发现TyG与CVD共病风险显著相关。在这一年龄段的糖尿病患者中，TyG与全因死亡率及CVD相关死亡率也呈U型关系（阈值分别为9.18和9.16） ^{［ 19 ］} 。这两项研究支持了TyG在较年轻的糖尿病患者中作为预后指标的潜在价值。

TyG与人体测量指标的结合应用可更全面地评估肥胖对IR的协同效应。通过将TyG分别与体重指数（body mass index，BMI）、腰高比（Waist-to-height ratio，WHtR）和体重调整后腰围指数（weight-adjusted waist index，WWI）相乘，即可得到TyG-BMI、TyG-WHtR和TyG-WWI等多种衍生指标。Er等 ^{［ 20 ］} 在非糖尿病人群中的研究发现，以HOMA-IR为参照标准时，TyG-BMI是较TyG更有效的IR替代指标。Li等 ^{［ 21 ］} 在≥45岁的中国人群中对不同IR指标进行比较，结果显示，在基线血糖正常的人群中TyG-WHtR对糖尿病的预测能力最优，而TyG-BMI则适用于FPG受损人群。在T2DM人群中，TyG-BMI与心力衰竭风险增加相关，而在共患代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患者中，TyG及其衍生指数同样提示不良预后，其中TyG-WWI对全因死亡率预测能力最强 ^{［ 22 , 23 ］} 。

2. TG/HDL-C比值：TG/HDL-C比值最早由McLaughlin等 ^{［ 24 ］} 在一项针对非糖尿病超重成年人的横断面研究中被提出，因其可作为简单有效的IR代替指标而被学术界所关注。随后，Karelis等 ^{［ 25 ］} 在肥胖的绝经后女性中验证了其与EHC及HOMA-IR的相关性。此外，多项基于中国糖尿病和非糖尿病人群的横断面研究也证实了TG/HDL-C比值与IR的显著关联，进一步巩固了其作为IR替代指数的应用潜力 ^{［ 26 , 27 , 28 ］} 。

队列研究也为TG/HDL-C比值的糖尿病风险预测能力提供了有力证据。例如，Yuge等 ^{［ 29 ］} 基于员工健康体检数据进行了回顾性队列研究，发现基线TG/HDL-C比值与T2DM发病风险显著相关（HR=1.03），这种关联在女性及BMI≤25 kg/m ²的人群中尤为突出。在另一项针对中国老年人群（>75岁）的研究中，TG/HDL-C比值在男性和低BMI亚组中显示出更强的糖尿病预测能力 ^{［ 30 ］} 。Zhong等 ^{［ 31 ］} 对涵盖多种族人群的20项队列或病例对照研究进行了荟萃分析（随访6~12年），结果同样提示TG/HDL-C比值升高可预测T2DM发病风险（HR=1.78），且该关联在各BMI分层和性别分类中均显著。上述研究结果表明，TG/HDL-C比值是一个具有广泛适用性的IR标志物，能够在不同人群中有效预测糖尿病发病风险。

在糖尿病并发症方面，Zoppini等 ^{［ 32 ］} 的纵向研究揭示了TG/HDL-C比值的独立预测价值：对T2DM患者平均随访4.9年发现，TG/HDL-C比值升高与DR及慢性肾脏病风险显著相关，且该关联独立于糖化血红蛋白、高血压等混杂因素。同一团队进一步分析显示，TG/HDL-C比值与全因死亡率及心血管相关死亡率的关联需通过肾功能指标（如肾小球滤过率）介导，提示其对死亡风险的预测可能依赖于肾脏代谢状态 ^{［ 33 ］} 。

3. METS-IR：相比其他指标，METS-IR的计算更加复杂，需要综合FPG、TG、HDL-C及BMI，具体计算方法为METS-IR=［2×FPG（mg/dl）+?TG（mg/dl）］×BMI（kg/m ²）/Ln［HDL（mg/dl）］ ^{［ 34 ］} 。该指数由Bello-Chavolla等 ^{［ 34 ］} 首次提出，通过对比EHC金标准试验验证了其作为IR标志物的有效性，并发现METS-IR与肝脏和胰腺的脂肪含量显著相关。同时，在墨西哥一项前瞻性队列研究中，Bello-Chavolla等 ^{［ 34 ］} 观察到2年随访期后患T2DM的参与者的基线METS-IR水平较未患病参与者显著更高，且METS-IR位于最高四分位数（≥50.39）范围的受试者较最低四分位数的糖尿病发生风险大幅增加（HR=3.19）。

METS-IR的效能在亚洲人群的研究中被进一步证实。Zhang等 ^{［ 35 ］} 针对中国农村人群的回顾性队列研究发现，METS-IR与T2DM的发生风险呈显著正相关。同样，Cai等 ^{［ 36 ］} 在非肥胖的日本人群中也发现了类似的趋势。METS-IR同样可预测糖尿病前期的患病风险。Xie等 ^{［ 37 ］} 在中国10万名血糖正常人群中进行了5年的随访研究，发现METS-IR越高，糖尿病前期的风险越大，这一效应在女性中更为突出（HR=1.24），而男性略低（HR=1.16），但METS-IR升高到一定阈值后，这种风险便不再明显增加，而是趋于稳定。Qiu等 ^{［ 38 ］} 的研究同样支持了METS-IR在女性及<45岁亚组中具有更高的预测价值。

在糖尿病患者的相关合并症中，METS-IR同样表现出潜在的风险预测价值。例如，Ma等 ^{［ 39 ］} 在一项基于1 097例糖尿病患者的横断面研究中发现，METS-IR水平升高者患代谢功能障碍相关脂肪性肝病的风险也更高。综合以上研究，METS-IR不仅在糖尿病预测中具有显著效能，还与其他IR相关病理变化显著相关。

二、三种IR指标的比较及局限性

虽然三种IR替代指标均在预测糖尿病及其并发症方面积累了一定证据（ 表1 ），但目前尚无研究系统性评估此类参数的优劣。Yang等 ^{［ 40 ］} 在糖尿病前期人群中的队列研究显示，METS-IR对T2DM的发生表现出较强的预测能力。与其他指标相比，METS-IR在最高五分位数的负向效应最强（HR=0.456），显著优于TyG-BMI（HR=0.816）、TyG（HR=0.841）和TG/HDL-C比值（HR=0.792），提示其在早期干预中的潜在价值。然而，也有研究显示，相较METS-IR，TyG是更好的T2DM预测指标 ^{［ 41 ］} 。这些不同的研究结论表明这两种指标可能在不同研究人群中的适用性存在差异。

如前文所述，在预测糖尿病相关并发症方面，现有研究对TyG的支持证据更为充分。目前多指数对比的研究较为有限，且各指数的效用趋于相近。例如，Mu等 ^{［ 42 ］} 基于受试者工作特征曲线对于不同指数预测新诊断T2DM患者发生DKD的情况进行了比较，发现三种IR指标的曲线下面积（area under the curve，AUC）相近（TyG和TG/HDL-C比值分别为0.652，METS-IR为0.651），但皆显著优于HOMA-IR（AUC=0.593）。Rokicka等 ^{［ 43 ］} 在ST段抬高型心肌梗死与非ST段抬高型心肌梗死患者中的研究进一步支持这一观点，结果显示，TyG和METS-IR在预测住院死亡风险方面的AUC非常接近（分别为0.690和0.682），两者均为有效预测指标。目前，TG/HDL-C比值和METS-IR的研究更多集中于糖尿病前期及代谢异常阶段，对并发症的预测价值相关证据尚有限。

值得注意的是，这些IR指标在临床上统一比较和应用尚受限由于研究方法学的差异。首先，不同研究对这些指标升高的定义或切点尚无统一标准，大多数研究采用三分位或四分位分类方法，但缺乏一致的标准化流程，导致不同研究之间的可比性受限 ^{［ 31 ］} 。此外，指标的最佳切点因研究人群和终点的不同而变化，且多项研究提示这些指标与预后指标之间呈非线性关系 ^{［ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ， 30 ， 37 ］} 。未来需要更多高质量研究以明确这些指标在不同糖尿病合并症及人群亚组中的应用价值，从而更全面地评估其临床应用范围及局限性。

这些指标的另一局限性在于目前对其在1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的适用性研究尚不充分。虽然T1DM的主要病理特征是自身免疫及胰岛素的绝对缺乏，但IR在T1DM患者中同样普遍存在 ^{［ 44 ］} 。因此，这些不依赖患者自身胰岛素的替代指标在T1DM患者中具备一定应用潜力。以TyG为例，由于其计算涉及FPG，而FPG在胰岛素依赖的T1DM患者中更多反映外源性胰岛素治疗的情况，因此在T1DM人群中使用TyG时可能需要进行一定的调整 ^{［ 44 ］} 。Lei等 ^{［ 45 ］} 提出用空腹血红蛋白推算平均血糖来代替FPG计算适用于T1DM的改良TyG指标，并在一项T1DM患者队列研究中证实这一改良指标与DKD的发生具有显著关联。

综上所述，既往多项研究已验证了IR替代指标TyG、TG/HDL-C比值和METS-IR与传统金标准（EHC）及HOMA-IR的相关性，并在不同人群中展现出对糖尿病前期或糖尿病发病风险的预测能力。其中，TyG在糖尿病相关并发症中的关联性积累了较充分的证据，而TG/HDL-C比值和METS-IR在并发症领域的研究仍相对有限，其临床应用潜力需进一步探索。另外，目前研究主要集中于应用这些IR替代指标进行风险预测，而作为干预目标的研究相对较少。未来需建立统一分类标准，在大规模的人群队列研究中，明确切点及非线性效应，并探索其在临床干预中的具体应用价值，从而推动IR指标向临床决策依据的转化，为糖尿病精准管理提供支持。

利益冲突    所有作者声明无利益冲突

参考文献略