糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病的主要眼部并发症之一，已成为全球工作年龄人群可预防视力损害和失明的主要原因 ［ 1 ］ 。随着糖尿病患病人数增加，DR患者也将持续增加。Teo等 ［ 1 ］ 对59项基于人群研究的数据进行分析，结果显示，糖尿病患者中，DR全球患病率达22.27%。据预测，全球DR患病率及疾病负担在未来数十年间仍显著攀升，病例数将从2020年的1.03亿人增至2030年的1.30亿人，并将进一步增长至2045年的1.61亿人，给患者家庭及医疗卫生系统带来巨大压力 ［ 1 , 2 ］ 。目前，DR的治疗手段主要包括通过生活方式和药物进行血糖、血脂和血压的综合管理，以及抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或激光光凝术等眼科局部治疗。然而，上述疗法存在作用持续时间短、有创性等缺陷，且临床应答率较低，在视力受损严重的晚期患者中效果尤为受限 ［ 3 , 4 ］ 。近年来，研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活在DR的发生发展中起关键作用，有望成为DR治疗的新靶点。本文基于RAAS的DR治疗研究进展予以综述，以期为DR防治开辟新思路。
一、DR的发病机制
DR的主要病理特征为血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏及异常新生血管生成，根据病程进展和严重程度可分为非增生型DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）两个阶段。NPDR以微血管瘤、视网膜内出血及硬性渗出为特征，而PDR则以突破内界膜的新生血管形成为标志，可引发玻璃体积血及牵引性视网膜脱离等严重并发症。近年来，随着基础研究的深入及临床循证证据的积累，RAAS过度激活作为DR关键致病机制的证据链日益完整 ［ 5 , 6 , 7 ］ 。大量研究表明，RAAS异常活化通过调控视网膜血管通透性、炎症反应及细胞外基质重塑等关键病理过程，在DR发生发展中发挥关键驱动作用，为DR防治策略研究提供了新思路 ［ 8 ］ 。
二、RAAS对DR作用的相关机制
正常生理状态下，RAAS通过收缩血管和调控电解质稳态，维持血浆钠浓度、动脉血压和机体血容量来维持全身血压。糖尿病早期，葡萄糖及其代谢产物通过激活G蛋白偶联受体91（G protein-coupled receptor 91，GPR91）在局部积聚，触发细胞间信号传导，导致球旁细胞释放肾素原和肾素，使RAAS过度活化。Kanda等 ［ 9 ］ 通过对比PDR患者与非糖尿病特发性黄斑病变患者的玻璃体液，首次发现PDR患者可溶性肾素原受体［soluble（pro）renin receptor，s（P）RR］蛋白水平显著升高，其浓度与纤维血管组织密度及VEGF水平呈正相关。免疫荧光结果显示，s（P）RR在PDR新生血管内皮细胞中与肾素原、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）及VEGF共定位，且体外实验证实肾素通过s（P）RR/ERK信号轴上调视网膜微血管内皮细胞 VEGF mRNA表达，该效应可被特异性受体拮抗剂阻断，提示s（P）RR介导的分子效应在PDR病理性血管生成中具有关键作用。
血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）作为RAAS的主要介质，可促进血管收缩、交感神经兴奋等，与局部组织纤维化、氧化应激、内皮损伤、血栓形成、炎症和血管重塑密切相关。Chen等 ［ 10 ］ 报道，经皮下AngⅡ输注可诱导C57BL/6J雄性小鼠视网膜动脉瘤形成及血管渗漏。由此提示AngⅡ是视网膜动脉瘤形成和血管渗漏的关键因素。Funatsu等 ［ 11 ］ 基于玻璃体切除术的队列研究发现，PDR患者玻璃体液中AngⅡ和VEGF浓度显著高于非糖尿病者或无DR者，且活动性PDR患者玻璃体液中AngⅡ和VEGF浓度均显著高于静止期PDR患者，提示AngⅡ与VEGF共同驱动PDR病理进展。
醛固酮作为RAAS关键效应分子，其在眼部疾病中的致病作用正日益受到眼科领域关注 ［ 12 ］ 。在视网膜色素上皮/脉络膜复合体中，醛固酮可通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）促进炎症相关基因表达，同时抑制突触活动及神经递质相关基因。玻璃体内注射醛固酮可诱发促炎反应，激活小胶质细胞、氧化应激及细胞死亡通路，并抑制神经胶质/神经元活性及正常神经传递相关通路。Leclercq等 ［ 13 ］ 通过人MR受体（human mineralocorticoid receptor，hMR）过表达转基因大鼠模型研究发现，hMR异常激活可诱导视网膜轻度炎症，伴发显著脉络膜炎及脉络膜神经病变。
Zhao等 ［ 14 ］ 在GK糖尿病大鼠及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者视网膜中发现，MR介导的糖尿病并发症标志物显著升高，提示视网膜组织存在MR过表达。临床研究证实，DR严重程度与MR过度激活密切相关，尽管PDR患者的血醛固酮水平与非DR患者及NPDR患者无显著差异，但其血肾素活性显著降低，提示MR过度激活可独立于醛固酮浓度升高而发生 ［ 15 ］ 。糖尿病患者MR异常激活机制包括Rac1通路活化及翻译后修饰等，Rac1作为Rho GTP酶亚家族成员，可通过高血糖、氧化应激、AngⅡ信号或盐负荷等非配体依赖途径激活，直接促进MR过度活化。此外，高血糖诱导的O-连接N-乙酰氨基葡萄糖修饰及蛋白激酶Cβ介导的磷酸化修饰可抑制MR泛素化，干扰醛固酮诱导的蛋白酶体降解过程，导致MR持续激活并触发下游病理事件 ［ 16 ］ 。此外，RAAS还具有双向调节机制，除AT1R介导的促炎促化作用外，其反向调节通路血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）2/Ang（1~7）/Mas受体轴可通过血管紧张素2型受体（angiotensin type 2 receptor，AT2R）和Mas受体介导血管舒张并抑制纤维化和炎症。病理状态下，该保护性通路可代偿性激活，通过裂解AngⅡ生成Ang（1~7），部分拮抗AT1R病理效应，形成内源性平衡调节机制 ［ 17 ］ 。Verma等 ［ 18 ］ 通过构建腺相关病毒介导的ACE2/Ang（1~7）基因递送系统，在内皮型一氧化氮合酶? /?糖尿病小鼠及SD大鼠模型中证实，视网膜局部ACE2/Ang（1~7）轴的上调可通过多重机制改善DR病理进程，如降低BRB通透性、抑制视网膜无细胞毛细血管形成、减少炎细胞浸润、降低视网膜氧化应激水平。该研究创新性地揭示了局部RAAS双向调节轴［ACE2/Ang（1~7）与ACE/AngⅡ轴］的动态平衡对DR防治的关键作用，也为开发靶向视网膜微环境的基因治疗策略提供了重要理论依据。
综上所述，RAAS异常激活可通过肾素/肾素原-VEGF、AngⅡ-AT1R/AT2R、醛固酮-MR等多重信号通路参与DR发病机制（ 图1 ）。
图1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）信号级联在糖尿病视网膜病变（DR）发病机制中的作用。视网膜局部RAAS异常激活通过以下核心通路驱动DR病理进程：（1）促血管生成效应：s（P）RR/信号轴上调VEGF表达，诱导病理性新生血管形成；（2）血-视网膜屏障破坏：血管紧张素Ⅱ通过AT1R协同VEGF，加剧内皮细胞间隙增宽与血浆渗漏；（3）炎症与氧化应激级联：醛固酮-MR轴激活炎症通路，引发白细胞浸润、促炎因子释放及氧化应激反应等导致视网膜结构破坏
三、基于RAAS的DR治疗研究进展
文献报道，全身性给予RAAS抑制剂虽不能治疗糖尿病，但能预防作为DR主要病理特征的视网膜血管渗漏，为DR防治提供了新途径 ［ 19 ］ 。然而，RAAS抑制剂的DR保护机制尚未阐明。RAAS通路中的ACE、血管紧张素受体（angiotensin receptors，ATR）、肾素受体、MR等诸多关键蛋白分子，均是DR防治的潜在靶点 ［ 7 ］ 。
1.血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）对DR作用及相关机制：Senanayake等 ［ 20 ］ 采用链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠模型，探究ACEI卡托普利对DR的治疗效果，结果发现，卡托普利治疗组视网膜AngⅡ免疫荧光强度显著降低，Ang（1~7）表达强度及分布区域显著增加，提示ACEI可通过调控内源性血管紧张素肽转化，影响DR发生发展。
早有文献报道，RAAS抑制剂可抑制糖尿病引起的VEGF升高，从而减缓DR发生发展。Li等 ［ 19 ］ 在高浓度VEGF诱导的原代人视网膜内皮细胞损伤模型中发现，ACEI（如雷米普利、群多普利）可通过抑制VEGF介导的ACE上调，减轻内皮细胞屏障损伤。由此提示，RAAS抑制剂可通过抑制高糖介导的VEGF升高，以及阻断VEGF升高诱导的视网膜内皮细胞RAAS激活两个方面，抑制DR发生发展。然而，ACEI长期应用会使缓激肽分解受阻而堆积，产生支气管痉挛等不良反应，在一定程度上影响其作为DR治疗药物的临床推广。
2.血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（angiotensinⅡreceptor blockers，ARB）对DR作用及相关机制：ARB类药物不通过ACE起作用，避免了缓激肽等物质堆积，减少了相关不良反应，患者耐受性更好。为评估RASS抑制剂早期干预对1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者DR的影响，Mauer等 ［ 21 ］ 开展了一项为期5年的多中心试验，结果发现，依那普利使DR进展≥2个等级的风险降低了65%，而氯沙坦治疗使该风险降低达70%。由此提示，早期应用ARB可显著减缓T1DM患者DR进展。TetO大鼠为Reichhart等 ［ 22 ］ 利用四环素诱导型小发夹RNA技术敲低胰岛素受体构建的新的T2DM大鼠模型。在糖尿病发病伊始，予以10 mg·kg -1·d -1氯沙坦钾治疗4~5周后，相较于模型组，ARB治疗组的神经胶质增生减轻、视网膜神经节细胞恢复，视网膜功能显著改善，表明以氯沙坦钾为代表的ARB类药物可改善T2DM大鼠的DR病理状态。
Silva等 ［ 23 ］ 以静脉注射STZ诱发糖尿病的WKY大鼠及自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）构建DR模型，并在饮用水中加入ARB治疗。结果显示，糖尿病大鼠视网膜存在细胞凋亡、胶质增生及氧化应激三重病理改变，且SHR模型病变程度更甚。ARB治疗可显著改善两种模型视网膜病变，其对SHR大鼠的保护效应尤为突出。由此提示，高血压与糖尿病并存会加剧视网膜细胞氧化应激、神经退行性变和线粒体功能障碍。ARB通过阻断AngⅡ信号通路，恢复氧化还原平衡和线粒体功能，作为DR治疗新手段提供了理论支持。
RAAS的传统干预策略主要聚焦于抑制ACE、血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）等上游靶点，虽能有效阻滞下游MR过度活化，并取得良好临床疗效，但存在两大局限性：一是“醛固酮逃逸”现象，即抑制上游靶点后血清醛固酮水平并未显著降低，仍可通过激活MR，持续引发纤维化和炎症反应；二是过度抑制RAAS可引发高血钾、低血压等不良反应，反而削弱治疗获益。随着对醛固酮肾外效应研究的深入，MR的靶向价值日益凸显。相较于上游RAAS阻滞，直接抑制MR可减少“醛固酮逃逸”，且避免RAAS过度抑制引发的高血钾、低血压等风险，已成为难治性高血压的重要治疗选择，其对DR的作用也日益引起人们的关注。
3.传统盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagoni，MRA）对DR的作用及相关机制：在多种视网膜疾病模型中，如青光眼性神经病、早产儿视网膜病变、缺血性视网膜病变和脉络膜新生血管形成等，MRA治疗均表现出有益疗效，展示了其在治疗致盲性视网膜疾病中的潜力 ［ 24 , 25 ］ 。如在缺血性大鼠视网膜病变模型中，醛固酮会促使小胶质细胞/巨噬细胞呈现炎症及促氧化表型，而螺内酯则抑制缺血诱导的小胶质细胞激活，降低炎症细胞因子表达，改善视网膜炎症 ［ 26 ］ 。
Zhao等 ［ 14 ］ 研究显示，向GK大鼠玻璃体内注射含螺内酯的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）微球可显著抑制其白蛋白和异硫氰酸荧光素-葡聚糖泄漏，改善视网膜屏障功能。病变早期给药，可修复异常扩张的脉络膜血管，晚期给药亦可减轻视网膜水肿。进一步研究显示，螺内酯不仅通过促血管成熟效应协同BRB稳态重建，还通过调节糖尿病视网膜中的未折叠蛋白质反应调控VEGF表达等机制，参与血管内皮细胞存活及其活性调控 ［ 14 ］ 。然而，经口给予螺内酯时，其眼内浓度不足以保护视网膜神经节细胞免受N-甲基-D-天冬氨酸受体诱导的死亡，这表明眼局部给药是实现DR治疗效果的关键。目前，通过眶内给药螺内酯治疗DR的临床研究尚属空白，推动该疗法的转化仍需大量基础与临床研究。
此外，螺内酯对视网膜水肿的改善作用，还与其修复Müller细胞水通道蛋白功能、调节眼内液体转运密切相关。Ohashi等 ［ 27 ］ 通过高糖环境下的人视网膜Müller细胞模型研究发现，高糖刺激可上调MR蛋白表达，诱导Müller细胞肿胀，并协同增强醛固酮介导的MR转录活性，促进糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）发生。进一步研究显示，醛固酮作为MR下游信号通路激活的必需因子，其促炎效应可被MR特异性拮抗剂依普利酮及MR-小干扰RNA显著抑制，二者均能有效降低MR转录活性并减轻细胞肿胀。
中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSCR）是一种常见的致盲疾病，目前尚无确切有效疗法。既往研究显示，依普利酮对其有效，Zola等 ［ 28 ］ 针对经依普利酮或螺内酯治疗至少6个月未愈的慢性CSCR患者，通过延长MRA治疗时间，发现患者视力逐步提升，视网膜下液、黄斑厚度及脉络膜厚度均显著降低。这提示MRA治疗时长可能是影响疗效的重要因素，此外剂量过低或全身给药导致局部药物浓度不足也可能相关 ［ 14 ］ 。Zhao等 ［ 29 ］ 研究显示，眼内注射低浓度螺内酯PLGA微球，既能实现长期眼部药效，又能避免全身不良反应，为眼部疾病治疗提供了安全新选择。
4.非奈利酮（finerenone，FIN）对DR的作用及相关机制：FIN为新型选择性非甾体类MRA，凭借对MR高亲和力优势，较传统甾体类MRA更精准阻断醛固酮效应，有效调节血压及电解质平衡 ［ 30 ］ 。非甾体化学结构，使其避免与性激素受体结合，显著降低抗雄激素相关不良反应风险 ［ 31 ］ 。该药口服后快速吸收，在心脏与肾脏分布更均衡，肾内药物浓度显著低于螺内酯，从而大幅减少高钾血症风险 ［ 32 ］ 。基于其高选择性及非甾体特性，FIN为DR等依赖RAAS靶点的疾病治疗提供了新方案。
FIN通过抑制纤维化、降低肺动脉压、增强内皮功能、减轻氧化应激等多重机制，在T2DM相关慢性肾脏病治疗中发挥重要作用。在FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD两项试验中，研究人员将基线糖化血红蛋白相近的NPDR患者随机分为FIN组与安慰剂组，以2年治疗期间至少单眼发生威胁视力并发症为主要终点。截至2年时，FIN组VTC发生率低于安慰剂组［分别为3.7%（5/134）和6.4%（7/110）］，但组间差异未达统计学意义。随着时间延长，Kaplan-Meier分析显示FIN组累积风险优势逐渐显现：至30个月时，组间VTC发生率差异扩大至-0.109（95%CI -0.202~-0.016），36个月时达-0.118（95%CI -0.229~-0.007），表明FIN组较安慰剂组显著降低长期VTC累积风险 ［ 33 ］ 。此外，针对FIN的临床研究仍持续开展，如Desai等 ［ 34 ］ 主持的FINE-REAL研究，旨在分析临床实践中接受FIN治疗的CKD合并T2DM者现状，并深入探究该药对DR发生风险等影响，研究预计持续至2027年。
当前，越来越多的基础研究显示，FIN可通过多重途径发挥DR治疗作用，日益成为该领域研究热点。Jerome等 ［ 30 ］ 以STZ诱导的肾素过表达27大鼠DR模型为研究对象，发现培哚普利和FIN均能改善视网膜炎症损伤，但FIN能够更显著地降低视网膜组织中VEGF、细胞间黏附分子-1及白细胞介素-1β水平。国内周婧和韩梅 ［ 35 ］ 在高脂高糖饮食联合STZ诱导的SD大鼠DR模型中发现，FIN通过抑制视网膜小胶质细胞异常激活减轻局部炎症，有效缓解DR病理进程。然而，STZ诱导的啮齿类糖尿病模型视网膜很难出现新生血管，Jerome等 ［ 30 ］ 采用氧诱导视网膜病变模型，证实FIN可减少视网膜新生血管、血管渗漏及小胶质细胞密度，同时增加其血液、脾脏和视网膜中调节性T细胞数量，通过免疫调控改善视网膜炎症与血管病变。
四、展望
综上所述，眼组织RAAS在眼底微环境稳态调控中发挥重要作用，靶向调控眼局部RAAS信号网络，可通过多种机制改善DR等微血管并发症，如：（1）抑制VEGF介导的血管渗漏，纠正视网膜微循环障碍；（2）调节炎症因子级联反应，阻断胶质细胞异常活化；（3）维持K +/Na +-ATP酶活性平衡，改善BRB离子转运功能等。随着RAAS过度激活在DR发病机制中关键作用的阐明，基于RAAS信号通路的靶向干预策略为DR防治开辟了新路径，但当前研究仍面临以下亟待突破的关键科学问题。
首先是BRB通透性调控与靶向递药创新。口服RAAS抑制剂受限于BRB紧密连接，难以在视网膜达到有效浓度。玻璃体内注射虽能直接递送药物，但频繁侵入性操作会导致感染风险增加。融合材料学、基因编辑与临床医学的跨学科协作，有望通过技术整合，开发BRB穿透性纳米载体（如外泌体、脂质体）搭载药物，可推动“屏障穿透+多通路协同”治疗模式转化，绕过全身给药限制。近来，Ramadan等 ［ 36 ］ 开发的固体脂质纳米颗粒眼用插入剂通过结膜囊给药，利用固体脂质纳米颗粒亲脂性和100~150 nm小粒径特性穿透生物屏障，兼具高稳定性、低毒性、大载药量及控释靶向优势，可精准控量、延长眼部滞留并减少全身不良反应，为DR提供了创新治疗策略。Wang等 ［ 37 ］ 研发的磁控纳米机器人通过人源间充质干细胞膜-脂质体杂化膜包裹全氟己烷/氧化铁纳米颗粒载药系统，突破BRB，实现眼底靶向递药。经玻璃体内注射后，磁控纳米机器人在外加磁场驱动下定向穿透玻璃体至视网膜，其表面干细胞膜靶向炎症部位，经超声触发缓慢释放药物，显著提升治疗效果，为DR提供了新型精准治疗路径。
其次，DR发病机制复杂，涉及神经退行性病变、脂代谢紊乱与炎症协同等多个方面，RAAS抑制剂等单一靶点治疗难以达到理想疗效。RAAS抑制剂与抗VEGF/神经保护剂等药物协同的多靶点联合策略，有望突破现有治疗瓶颈，为DR防治带来革新 ［ 38 ］ 。Faricimab是首个专为眼内使用设计的双特异性抗体，其抗原结合片段以高亲和力和特异性独立抑制血管生成素2和VEGF-A。YOSEMITE（NCT03622580）和RHINE（NCT03622593）是两项针对DME的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，结果表明，通过最长每16周1次的可调剂量方案，faricimab可实现显著的视力提升与视网膜解剖结构改善。这些发现提示，faricimab可能成为DR患者的潜在新型治疗选择 ［ 39 ］ 。
此外，当前DR动物模型研究仍存在显著转化瓶颈，如啮齿类模型因生命周期短，诱导速度快，难以自然呈现血管增殖性病变（如PDR），尽管可通过高浓度氧诱导或外源性VEGF干预构建部分病理表型，但与人类长期高糖毒性带来的视网膜微血管病变，与疾病自然进程仍存在本质差异 ［ 30 ］ 。值得关注的是，构建整合代谢综合征特征、遗传易感性及视网膜神经血管单元损伤的多维度新型动物模型，将为药物疗效的精准评估与疾病机制的深入解析提供更贴近临床实景的临床前研究平台。
综上所述，DR治疗策略亟须从单一靶点干预向“精准递送系统联合网络调控”的整合模式转型。其中，突破BRB的靶向纳米递送技术与基于RAAS、VEGF等多通路交互的联合干预方案，正成为克服传统疗法生物利用度低、作用机制单一的关键突破口。上述多维度技术创新的协同发展，有望加速基础研究向临床应用的转化，成为突破DR治疗瓶颈的核心研究方向。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
|