长期以来，2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍的核心机制之一是去分化——即β细胞丧失自身身份特征，甚至向α细胞样表型转化，这不仅导致胰岛素分泌减少，还可能加剧胰高血糖素异常升高。但具体涉及哪些α/β细胞亚型？驱动这一转化的关键分子是什么？始终是领域内未解决的核心问题。

近日发表在《Nature Communications》的一项研究，首次系统揭示了人胰岛α细胞的5种异质性亚型，并锁定SMOC1（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白相关模块钙结合蛋白1）为驱动β细胞向α细胞样去分化的关键基因。这一发现为2型糖尿病的机制研究和靶向治疗提供了全新视角。

图1 来源文献截图

AB细胞为“双向分化枢纽”，2型糖尿病β细胞向α细胞转化加剧

研究首先对非糖尿病患者胰岛进行单细胞/单核测序，鉴定出6种α细胞亚型（α1、α2、α3、α4和AB），其中，AB细胞是研究的重要发现：该亚型同时表达胰高血糖素（GCG）和胰岛素（INS），占比与免疫组化检测的双激素细胞比例一致。

此外，研究还发现在非糖尿病患者胰岛中，AB细胞可双向分化——既可以向成熟β细胞（β1亚型）转化，也可以向成熟α细胞（α2亚型）转化；而其他α亚型（如α3）主要向α2亚型单向成熟。

为明确2型糖尿病对细胞轨迹的影响，研究团队进一步分析了HPAP数据库中13例非糖尿病和13例2型糖尿病供体的胰岛单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，发现了显著的病理状态差异：

• 非糖尿病患者：α/β细胞轨迹呈“多向交互”——除AB细胞双向分化外，还存在α细胞向β细胞转化的潜在路径，体现胰岛细胞的动态平衡；

• 2型糖尿病患者：轨迹完全“单向化”——β1→β3→AB→α4→α2方向转化；或者从β1直接到α1，然后到α2。AB细胞的双向分化能力丧失，仅向α细胞单向转化。

图2 非糖尿病（左）和2型糖尿病胰岛数据（右）随机建模的PAGA轨迹。

这一发现解释了2型糖尿病的两大核心病理特征：

• β细胞数量减少：成熟β细胞向α细胞转化，且无法通过AB细胞的双向分化补充；

• 高胰高血糖素血症：α细胞数量相对增多，且α2等成熟亚型功能增强，导致胰高血糖素分泌异常。

SMOC1是驱动β细胞向α细胞去分化的关键基因

为找到调控β→α转化的关键分子，研究对非糖尿病患者中3条β→α转化轨迹进行“基因共性分析”，筛选出10个共同差异表达基因（SMOC1、PLCE1、PAPPA2等）。其中，SMOC1的功能验证结果最为显著：

? 1.SMOC1的表达模式具有病理特异性

对于非糖尿病患者，SMOC1主要在α细胞中表达；对于2型糖尿病患者，SMOC1在β细胞中异常高表达。

? 2.SMOC1直接诱导β细胞去分化与功能障碍

研究人员通过实验，证实SMOC1的驱动作用：腺病毒介导SMOC1过表达后，胰岛素分泌被抑制、β细胞身份基因下调、α细胞样特征上调以及信号通路被干扰（抑制葡萄糖诱导的钙内流和cAMP生成，而这两个通路是胰岛素分泌的核心调控环节）。

总结

该研究通过高分辨率单细胞RNA测序技术，首次揭示了人胰岛α细胞的异质性特征，明确了2型糖尿病中β细胞向α细胞单向转化的轨迹规律，并锁定SMOC1为驱动β细胞去分化的关键分子。这些发现不仅深化了我们对2型糖尿病胰岛病理机制的理解，更为开发“逆转β细胞功能障碍”的靶向治疗提供了关键靶点，有望为2型糖尿病的精准治疗开辟新路径。