妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期间首次发生的糖代谢异常 ^{［ 1 ］} ，是最常见的妊娠并发症之一 ^{［ 2 ］} 。GDM不仅显著增加早产、剖宫产、子痫前期、大于胎龄儿、巨大儿等多种围产期不良结局风险 ^{［ 3 , 4 , 5 ］} ，还显著增加妊娠妇女产后罹患2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的风险 ^{［ 6 ］} 。此外，肥胖、脂代谢异常、代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、心血管疾病等其他代谢性疾病的发生风险也显著上升 ^{［ 7 , 8 ］} 。然而，目前关于GDM妇女的产后随访研究多以单胎妊娠妇女为研究对象，有关双胎妊娠合并GDM妇女产后代谢转归的研究较少，且结论尚不一致 ^{［ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ］} 。

MetS是一组以肥胖、高血糖、血脂异常及血压增高等聚集为特点，在代谢上相互关联的临床综合征，与心血管疾病的发生风险显著相关 ^{［ 15 ］} 。有关双胎妊娠合并GDM妇女产后发生MetS风险的研究甚少 ^{［ 13 ］} ，且国内暂无相关报道。本研究以双胎妊娠妇女为研究对象，评估GDM对双胎妊娠妇女产后远期发生MetS的影响并探讨其可能原因。

资料与方法

一、研究对象

本研究为队列研究。基于北京大学第三医院“双胎妊娠母胎不良结局发生机制、预测及干预策略研究”项目中建立的前瞻性双胎妊娠队列，招募2018年1月至2022年12月在北京大学第三医院分娩的双胎妊娠GDM妇女作为研究对象。纳入标准：（1）分娩年龄18~45岁；（2）孕24~28周75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）评估符合国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）标准的GDM诊断 ^{［ 16 ］} 。排除标准：（1）拒绝参加随访，或无法在规定时间内复诊；（2）除年龄因素以外的高危妊娠，如合并严重的肝脏或肾脏疾病、肿瘤性疾病等；（3）合并影响糖代谢评估的疾病，如未控制的甲状腺功能亢进症等；（4）随访期间正在使用影响糖代谢评估的药物，如糖皮质激素等。共有66例双胎妊娠合并GDM妇女参与随访研究，按照分娩年龄和孕前体重指数（body mass index，BMI）匹配双胎妊娠糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）妇女和单胎妊娠GDM妇女（年龄±2岁，BMI±1.0 kg/m ²）。于2024年1至4月对所有参与者进行随访。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准（批文号IRB00006761-M2024004、IRB00006761-M2024037），所有参与者均签署知情同意书。

二、研究方法

1.基本资料的收集和临床指标的检测：通过住院电子病历收集参与者的基本资料，包括分娩年龄、孕前身高、体重、孕前BMI、孕期增重、孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、孕24~28周OGTT结果等。根据FPG和TG水平，计算甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG） ^{［ 17 ］} 。随访时通过问卷调查和面对面访谈再次核对参与者既往史、个人史、家族史等。随访时测量参与者的身高、体重、血压、腰围及腹围。所有参与者禁食8 h后，于次日早晨采集空腹肘静脉血，检测FPG、空腹胰岛素、TC、TG、HDL-C、LDL-C及尿酸水平，并进行75 g OGTT，以检测糖负荷后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）水平。根据FPG和TG水平，计算TyG。根据FPG和空腹胰岛素浓度，计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）和稳态模型评估β细胞功能指数（homeostasis model assessment of β cell function，HOMA-β） ^{［ 18 ］} 。

2.诊断标准：GDM诊断根据IADPSG标准，即5.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，糖负荷后1 h血糖≥10.0 mmol/L，8.5 mmol/L≤2hPG<11.1 mmol/L，任何1项达到上述标准即诊断为GDM，各个时间点血糖值均低于上述标准则诊断为NGT ^{［ 15 , 16 ］} 。MetS根据中华医学会糖尿病学分会 ^{［ 15 ］} 的诊断标准进行定义，即具备下列至少3项：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围≥85 cm；（2）高血糖：FPG≥6.1 mmol/L或2hPG≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并接受治疗；（3）血压升高：血压≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已确诊为高血压并接受治疗；（4）空腹TG≥1.7 mmol/L；（5）空腹HDL-C<1.04 mmol/L。超重和肥胖的诊断根据国家卫生健康委员会标准：24.0 kg/m ²≤BMI<28.0 kg/m ²为超重，BMI≥28 kg/m ²为肥胖 ^{［ 19 ］} 。产后增重=随访时体重-孕前体重。

三、统计学分析

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估计量资料是否符合正态分布。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用 t检验；非正态分布的计量资料以 M（ Q ₁， Q ₃）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用 χ ²检验；当总例数<40例或理论频数<5时，采用Fisher精确检验法。采用logistic回归分析法分别评估双胎妊娠妇女、GDM妇女产后罹患MetS的影响因素。利用限制性立方样条分析孕前BMI、孕早期TyG水平与双胎妊娠妇女产后MetS发病的关系。以 P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、孕期基本特征和实验室指标的比较

在双胎妊娠妇女中，GDM组与NGT组妇女在分娩年龄、孕前BMI、应用辅助生殖技术、患妊娠期高血压疾病等方面差异均无统计学意义（ P>0.05）。与NGT组妇女相比，GDM组妇女孕期增重较少。两组间在孕早期FPG、TC、HDL-C、LDL-C水平方面差异均无统计学意义（ P>0.05），但GDM组妇女的TG和TyG水平高于NGT组妇女（均 P<0.05， 表1 ）。

与单胎妊娠GDM组妇女相比，双胎妊娠GDM组妇女应用辅助生殖技术受孕［分别为77.3%（51/66）和22.0%（11/50）， P<0.001］、患妊娠期高血压疾病［分别为24.2%（16/66）和0， P<0.001］的比例升高。双胎妊娠GDM组妇女孕早期FPG水平低于单胎妊娠GDM组妇女，而TC、TG、HDL-C及TyG水平高于单胎妊娠GDM组妇女（均 P<0.05， 表1 ）。

二、产后随访时基本特征和实验室指标的比较

随访时产后时间为4.79（3.16，5.50）年。在双胎妊娠妇女中，GDM组与NGT组妇女在吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、随访时BMI、血压、腰围及腹围方面差异均无统计学意义（ P>0.05）。与NGT组相比，GDM组产后糖代谢异常的比例更高［分别为40.9%（27/66）和13.6%（9/66）， P<0.001］，FPG、2hPG、LDL-C、尿酸及TyG水平升高（均 P<0.05），HOMA-β水平降低，而两组之间TC、TG、HDL-C及HOMA-IR水平差异无统计学意义（ P>0.05）。

与单胎妊娠GDM组妇女相比，双胎妊娠GDM组妇女HOMA-β水平增加（ P<0.05）。两组间随访时BMI、血压、FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿酸、HOMA-IR及TyG水平差异均无统计学意义（ P>0.05， 表2 ）。

三、产后随访时代谢综合征发生情况的比较

在132例双胎妊娠妇女中，MetS的总发生率为12.1%（16/132）。与NGT组相比，GDM组产后MetS发生率呈增高的趋势，但未达到统计学意义［分别为16.7%（11/66）和7.6%（5/66）， P>0.05］。进一步对MetS的组分分布进行分析，结果显示，与NGT组相比，GDM组糖调节受损（FPG≥6.1 mmol/L或2hPG≥7.8 mmol/L）的比例显著增高［分别为40.9%（27/66）和13.6%（9/66）， P<0.001］；腰围≥85 cm和HDL-C<1.04 mmol/L的比例虽然有增高的趋势，但差异无统计学意义。此外，两组间TG≥1.7 mmol/L和血压≥130/85 mmHg的比例差异无统计学意义（ P>0.05）。双胎妊娠GDM组妇女与单胎妊娠GDM组妇女两组在MetS发生率及其组分异常发生率方面差异均无统计学意义（ P>0.05， 表3 ）。

四、影响双胎妊娠妇女产后罹患MetS的多因素logistic回归分析

以双胎妊娠妇女产后是否罹患MetS（否=0，是=1）为因变量，以差异分析中具有统计学意义（ P<0.05）和临床中与MetS可能存在关联的因素为自变量，进行多因素logistic回归分析（ 表4 ）。结果显示，孕前BMI（OR=1.686，95%CI 1.171~2.428）、孕早期TyG（OR=23.094，95%CI 1.704~313.033）及产后增重（OR=1.321，95%CI 1.072~1.628）是双胎妊娠妇女产后罹患MetS的影响因素。进一步采用限制性立方样条分析孕前BMI、孕早期TyG水平与MetS发病风险的关系，结果显示，孕前BMI水平从22.65 kg/m ²开始MetS的发生风险呈上升趋势，孕早期TyG水平从8.59开始MetS的发生风险呈上升趋势（ 图1 ）。对GDM妇女的多因素logistic回归分析结果显示，双胎妊娠不是影响GDM妇女产后罹患MetS的危险因素（ P>0.05， 表5 ），孕前BMI较高、孕早期TyG水平较高及产后增重较多依然是GDM妇女产后罹患MetS的危险因素（均 P<0.05）。

图1 孕前BMI（A）、TyG（B）水平与双胎妊娠妇女（132例）产后代谢综合征发生风险的限制性立方样条分析图。灰色区域为95%CI

讨论

本研究旨在探讨GDM对双胎妊娠妇女产后罹患MetS风险的影响。结果显示，在双胎妊娠妇女中，GDM组产后糖代谢异常的比例增加，且尿酸、LDL-C水平显著高于NGT组（ P<0.05）。两组在产后MetS发生率方面尽管差异无统计学意义，但GDM组产后罹患MetS的比例高于NGT组（分别为16.7%和7.6%）。多因素logistic回归分析显示，孕前BMI较高、孕早期TyG水平较高及产后增重较多是双胎妊娠妇女产后罹患MetS的危险因素。GDM妇女中，双胎妊娠与单胎妊娠妇女间的MetS发生率差异无统计学意义，logistic回归分析显示，双胎妊娠不是GDM妇女产后罹患MetS的危险因素，BMI较高、孕早期TyG水平较高及产后增重较多依然是GDM妇女产后罹患MetS的危险因素。

随着人们生活方式的改变，MetS的发病率逐年升高 ^{［ 20 ］} ，我国女性的MetS患病率高达17.0% ^{［ 21 ］} 。MetS人群罹患T2DM的发病风险显著增加，并且与全因死亡、心血管疾病死亡、冠心病及卒中的发生风险升高密切相关 ^{［ 22 ］} 。既往多项研究显示，GDM妇女未来罹患MetS的风险显著增加 ^{［ 7 ， 23 , 24 , 25 ］} ，但在不同研究中结果不尽一致。Xu等 ^{［ 26 ］} 的Meta分析表明，尽管GDM妇女罹患MetS的风险显著高于NGT妇女（OR=3.96，95%CI 2.99~5.26），但结果存在显著异质性，在亚洲人群亚组中未发现GDM与MetS之间存在相关性（OR=1.28，95%CI 0.64~2.56）。Nouhjah等 ^{［ 27 ］} 的研究分别采用国际糖尿病联盟和美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三次指南（national cholesterol education program-adult treatment panel Ⅲ，NCEP-ATP Ⅲ）标准诊断MetS，结果显示，GDM妇女和NGT妇女在产后6~12周时MetS的发生率差异无统计学意义（按照国际糖尿病联盟标准分别为21.0%和15.1%， P=0.25；按照NCEP-ATP Ⅲ标准分别为18.2%和11.6%， P=0.17）。本研究中，双胎妊娠GDM组妇女产后罹患MetS的比例高于双胎妊娠NGT组，但差异未达统计学意义。不同研究结果存在差异的原因可能包括下列几个方面：（1）本研究队列中对分娩年龄和孕前BMI进行了匹配：孕前肥胖是公认的GDM危险因素 ^{［ 28 , 29 ］} ，且孕前超重/肥胖妇女产后罹患MetS的风险远高于孕前BMI正常妇女 ^{［ 30 , 31 , 32 ］} 。GDM妇女产后罹患MetS的风险增加可能部分归因于其超重/肥胖的比例更高。本研究中对参与随访的两组妇女进行了分娩年龄和孕前BMI的匹配削弱了上述影响，可能是两组间产后MetS发生率差异未达到统计学意义的原因。尽管如此，本研究中仍可观察到GDM妇女的MetS及其组分异常的发生率高于NGT妇女，尤其是糖代谢异常的比例高。提示除超重/肥胖外，GDM还存在其他的病理生理机制从而影响MetS的发生。（2）人种差异：与西方人群相比，亚裔人群不仅遗传背景不同，而且分娩和产后生活方式也存在差异，这些因素可能导致研究结果的不同。正如上述Xu等 ^{［ 26 ］} 的Meta分析显示，亚裔人群中未观察到GDM增加MetS的发生风险，本随访研究中参与者均为中国人群，这可能是未发现GDM与MetS之间存在相关性的原因之一。

在本研究的GDM妇女中，双胎妊娠与单胎妊娠妇女产后MetS发生率之间差异无统计学意义，这一结果与Guillén-Sacoto等 ^{［ 13 ］} 的随访研究一致。该研究表明，与单胎妊娠相比，多胎妊娠与产后早期糖代谢异常或MetS风险的降低无相关性。与单胎妊娠相比，双胎妊娠孕期胎盘重量增加和胎盘激素（如人胎盘催乳素、孕激素、雌激素等）水平升高更为明显，其生理性胰岛素抵抗较单胎妊娠也更为显著 ^{［ 33 ］} 。本研究中，双胎妊娠GDM妇女孕期TyG显著高于单胎妊娠GDM妇女，但产后随访时两组间HOMA-IR、TyG水平差异未见统计学意义。多因素logistic回归分析结果显示，双胎妊娠不是影响GDM妇女产后罹患MetS的危险因素。这提示双胎妊娠孕期可能面临一些与单胎妊娠不同的生理和代谢环境，但在产后随访时，这些孕期的差异对产后代谢情况的影响不显著。

本研究中进一步分析了双胎妊娠妇女产后罹患MetS的影响因素，多因素logistic回归分析结果显示，孕前BMI与双胎妊娠妇女产后罹患MetS风险增加呈正相关（OR=1.686，95%CI 1.171~2.428），进一步限制性立方样条分析显示，BMI水平甚至从未达到超重标准（22.6 kg/m ²）开始，MetS的发病风险即呈现上升趋势，与我国贵州省疾病预防控制中心开展的一项研究结果相似。该研究通过整群随机抽样对4 292名成年居民进行随访，结果显示，BMI水平从21.94 kg/m ²开始MetS的发病风险呈上升趋势 ^{［ 34 ］} 。Liu等 ^{［ 35 ］} 对8 468名中国农村成年人的研究也显示，女性以BMI 23.0 kg/m ²为切点，诊断MetS的灵敏度为71.28%、特异度为70.33%，与上述结果基本一致。提示BMI正常的育龄妇女依然存在MetS发生风险，需要加强对妇女的健康教育，合理地控制其BMI水平。孕早期TyG水平也是影响双胎妊娠妇女产后MetS发生风险的重要因素（OR=23.094，95%CI 1.704~313.033）。梁轶等 ^{［ 36 ］} 对24 410名成年女性的研究显示，TyG对MetS有很好的诊断价值，其最佳截断值为8.237。Son等 ^{［ 37 ］} 对6 091名参与者长达12年的随访研究结果也显示，TyG与MetS发病呈线性关系，其预测MetS发病率的截断值为8.518，且该研究还显示，TyG在预测MetS方面优于HOMA-IR。妊娠妇女孕期检查一般不包括胰岛素检测，而TyG作为胰岛素抵抗的有效预测指标，有助于在不增加额外检查的情况下早期识别出MetS高风险人群，对临床实践具有指导意义。除此以外，产后体重增加与双胎妊娠妇女产后罹患MetS的风险亦呈正相关（OR=1.321，95%CI 1.072~1.628）。一项前瞻性队列研究纳入171例GDM妇女，评估产后6周至6个月体重变化对MetS及其各组分异常发生率变化的影响，结果显示，体重增加>2 kg的GDM妇女MetS的患病率增加14.2%（ P=0.049）；与体重稳定组（体重变化±2 kg）和体重增加组（体重增加>2 kg）相比，减重组（体重减轻>2 kg）的MetS患病率显著降低（分别为11.8%、14.2%、-20.0%， P=0.002） ^{［ 38 ］} 。Li等 ^{［ 39 ］} 对1 263例产后1~5年的GDM妇女进行回顾性队列研究，结果表明，孕前至产后增重较多的GDM妇女罹患MetS的风险更高，与本研究结果一致。提示妊娠妇女在分娩后需要加强体重控制，尤其是孕前BMI较高的妇女，这可能有助于降低产后罹患MetS等代谢异常疾病的发生风险。

本研究亦存在一定的局限性，首先本研究为单中心研究，样本量相对较小。其次，目前GDM妇女的产后随访率较低，愿意接受产后代谢情况筛查的妇女占比不高。愿意参与研究的妇女可能在平时即更关注自身健康状况，故可能存在一定偏倚。

综上所述，本研究中观察到双胎妊娠GDM妇女产后MetS的发病率有增加的趋势，但GDM并非双胎妊娠妇女产后罹患MetS的危险因素。孕前BMI较高、孕早期TyG较高及产后体重增加是双胎妊娠妇女产后罹患MetS的危险因素。未来需要证据级别更高的大样本临床研究来进一步探究GDM对双胎妊娠妇女产后发生MetS的影响，以优化筛查和管理策略。

利益冲突    所有作者声明无利益冲突

参考文献略